Oncomirnas En Cancer De Pulmon

Cardio-miRNAs y onco-miRNAs: hacer circular los diagnósticos basados en miARN para las enfermedades no cancerosas y cancerosas

Masaru Katoh *

• Departamento de ómicas Red, Centro Nacional del Cáncer, Tokio, Japón

Las enfermedades cardiovasculares y el cáncer son las principales causas de morbilidad y mortalidad en el mundo. Los microARN (miRNA) son cortos RNAs no codificantes que reprimen principalmente mRNAs objetivo. Aquí, el miR-24, miR-125 ter, miR-195 y miR-214 fueron seleccionados como representante cardio-MIR que se upregulated en la insuficiencia cardiaca humana. Para cerrar la brecha entre los estudios miARN en cardiología y oncología, serán revisados los objetivos y funciones de estos miRNAs en las enfermedades cardiovasculares y el cáncer.ACVR1B, BCL2, BIM, eNOS, FGFR3, JPH2, MEN1, MYC, p16 y ST7L son miR-24 metas que han sido validados experimentalmente en las células humanas. ARID3B, BAK1, BCL2, Bmpr1b, ErbB2, FGFR2, IL6R, MUC1, SITR7, Smoothened, STAT3, TET2 y TP53 son objetivos miR-125b representativas. ACVR2A, BCL2, CCND1, E2F3, GLUT3, MYB, RAF1, VEGF, WEE1 y WNT7A son representativas de miR-195 objetivos. BCL2L2, ß-catenina, BIM, CADM1, EZH2, FGFR1, NRAS, PTEN, TP53 y TWIST1 son representativas de miR-214 objetivos. miR-125 ter es un buen cardio-MIR que protege a los cardiomiocitos; miR-195 es una mala cardio-MIR que provoca insuficiencia cardiomiopatía y el corazón; miR-24 y miR-214 son cardio-MIR bi-funcional. Por el contrario, el miR-24, miR-125 ter, miR-195 y miR-214 funcionan como miRNAs supresores oncogénicos o tumorales en cáncer (sub) tipo-dependiente. Circulando miR-24 se eleva en la diabetes, el cáncer de mama y el cáncer de pulmón. Circulando miR-195 se eleva en el infarto de miocardio agudo, el cáncer de mama, cáncer de próstata y el adenoma colorrectal. Circulando miR-125 ter y MIR-214 son elevados en algunos cánceres. Onco-MIR Cardio-MIR y tienen algunas similitudes en las funciones y perfiles de circulación. miRNAs regulan WNT, FGF, erizo y otras cascadas de señalización que están involucrados en la orquestación de la embriogénesis y la homeostasis, así como la patogénesis de las enfermedades humanas. Debido a que circulan los perfiles de miARN son modulados por factores genéticos y ambientales y se dysregulated por alteraciones genéticas y epigenéticas en las células somáticas, que circula estudios de asociación miARN (CMASs) dentro de varios miles de casos cada uno por enfermedades no cancerosas comunes y los principales tipos de cáncer son necesarias para miRNA- diagnósticos basados.

Introducción

Los microARN (miRNA) son cortos RNAs no codificantes que reprimen principalmente la expresión de proteínas a partir de ARNm diana con complementariedad imperfecto o perfecto a través de la degradación del ARNm y la inhibición de la traducción o la escisión del ARNm, respectivamente (Kasinski y Slack, 2011 ; van Rooij y Olson, 2012 ). Por ejemplo, el miR-15, miR-16, miR-20a y miR-20b son miRNAs anti-angiogénicos que reprimen VEGFA (VEGF) ( Wang y Olson, 2009 ; Katoh, 2013b ). miembros de la familia miR-200 inhiben epitelial-mesenquimal transición (EMT) y la auto-renovación de células madre a través de la represión de ZEB1 / 2 y BMI1, respectivamente ( Katoh y Katoh, 2008 ; Oishi et al, 2012. ; Feng et al. , 2014 ). miRNAs regulan una variedad de procesos celulares, tales como stemness, la proliferación, la senescencia, la apoptosis, la producción de citoquinas inflamatorias, EMT, metástasis y resistencia a los medicamentos.

Las enfermedades cardiovasculares y el cáncer son las principales causas de morbilidad y mortalidad en el mundo ( Lozano et al., 2012 ). miRNAs implicados en las enfermedades del corazón (Divakaran y Mann, 2008 ), las enfermedades vasculares ( Wang y Olson, 2009 ) y el cáncer ( Croce, 2009 ) se designan cardio-MIR, angio-MIR, y onco-MIR, respectivamente, y el mismo miARN puede funcionar como un cardio-MIR, angio-MIR o onco-mir de manera dependiente del contexto. Entre 32.233 manuscritos miARN en la base de datos PubMed, 3.334 y 15.740 manuscritos fueron extraídos mediante el uso de términos cardiovasculares y oncológicas, respectivamente, y sólo 926 manuscritos fueron extraídos mediante el uso de ambos términos (Figura 1A ), lo que indica que los resultados de los estudios de miRNA podrían no ser compartida de manera eficiente entre las diferentes disciplinas. Para cerrar la brecha entre los estudios miARN en cardiología y oncología, se seleccionaron cardio-MIR representativos regulados positivamente en la insuficiencia cardiaca humana basada en la detección de base de datos. Los objetivos y funciones de estos miRNAs en las enfermedades cardiovasculares y el cáncer se revisan exhaustivamente, y luego circula diagnósticos basados en miARN para enfermedades no cancerosas y cancerosas se tratan con un enfoque en la diversidad personal relacionado con factores genéticos y ambientales.

FIGURA 1

Figura 1. Cardio-miRNAs upregulated en la insuficiencia cardiaca humana. (A) Bibliología de miRNAs, cardio-MIR, y onco-MIR. (B) Diagrama de flujo de selección representativa cardio-MIR. Sobre la base de la detección de exploración de los informes de expresión miARN ( van Rooij et al., 2006 ; Matkovich et al., 2009 ;Naga Prasad et al., 2009 ; . Zhu et al, 2013 ) y el proceso de validación que utiliza la próxima generación informe secuencial ( Leptidis et al., 2013 ), el miR-24, miR-125 ter, miR-195 y miR-214 se seleccionan en forma cardio-MIR que se upregulated en la insuficiencia cardiaca humana. (C) Mapa de calor de los perfiles de expresión de miRNA en el corazón humano fracaso. Rojo, upregulated; verde, downregulated.

Representante Cardio-MIR aumentada en la insuficiencia cardiaca

La insuficiencia cardíaca es una disminución progresiva de las funciones cardíacas que se produce en la etapa final de las enfermedades cardiovasculares, como la cardiopatía isquémica, la hipertensión y la diabetes ( Hill y Olson, 2008 ; Shah y Mann, 2011 ; Zhou et al, 2013b. ). El infarto de miocardio es causada por la oclusión de la arteria coronaria, que conduce a la muerte de los cardiomiocitos en la región infartada debido a suministro de oxígeno insuficiente. Estrés isquémico ocurre en sobrevivir cardiomiocitos en la zona circundante o periférica de una región infartada, y el crecimiento y luego hipertrófica de miocardiocitos y fibrosis intersticial se producen en la región no infartada del corazón. Por el contrario, la sobrecarga de presión persistente provoca engrosamiento de la pared cardiaca del ventrículo izquierdo y el crecimiento hipertrófico de los cardiomiocitos. La hipertrofia cardiaca conduce a la remodelación de mala adaptación del ventrículo izquierdo y eventualmente resulta en la muerte del paciente debido a la arritmia fatal y / o insuficiencia cardiaca.

Cuarenta y siete informes fueron recuperados por la selección inicial de la literatura en las bases de datos PubMed y Web of Science (WoS) mediante el uso de "insuficiencia cardiaca", "miARN o miRNAs," y "microarrays". Luego, cuatro informes sobre análisis de microarrays ( van Rooij et al., 2006 ; Matkovich et al., 2009 ; . Naga Prasad et al, 2009 ; . Zhu et al, 2013 ) fueron seleccionados por la lectura crítica (Figura 1B ). Con base en el criterio de "miRNA que está aumentada en al menos dos informes sobre análisis de microarrays," miR-24, miR-125 ter, miR-195 y miR-214 se seleccionaron como candidato representante cardio-MIR que se upregulated en la insuficiencia cardiaca humana (Figura 1C ). Dado que los datos obtenidos mediante el uso de análisis de microarrays no siempre son correctas, la regulación positiva de miR-24, miR-125 ter, miR-195 y miR-214 en la insuficiencia cardiaca humana fueron luego validada utilizando un informe secuenciación profunda en los perfiles de miARN en la insuficiencia cardiaca humana ( Leptidis et al., 2013 ). Sobre la base de los procesos de exploración y de validación, miR-24, miR-125 ter, miR-195 y miR-214 se designaron los cardio-MIR representativos regulados positivamente en la insuficiencia cardiaca humana (Figura 1B ).

miR-24

Loci cromosómicos Humano de miR-24 genes

miR-24 se deriva de la miR-23b / miR-27b / miR24-1 locus en 9q22.32 cromosoma humano y elmiR-23a / miR-27a / miR-24-2 locus en el cromosoma humano 19p13.13 (Figura 2 ).

FIGURA 2

Figura 2. loci cromosómicos Humano de miR-24-1, miR-24-2, miR-125 ter-1, miR-125 ter-2, miR-195 y miR-214 .

Los objetivos de miR-24

miARN objetivos demostrado en roedores no siempre se conservan en los seres humanos debido a la divergencia de especies ( Le et al., 2009 ), mientras que los supuestos objetivos miARN predijo utilizando herramientas bioinformáticas, como TargetScan ( http://www.targetscan.org ), PicTar (http://pictar.mdc-berlin.de ) y Miranda ( http://www.microrna.org ), no siempre son ciertas. En esta revisión, los genes miARN objetivos validados en células humanas se enumeran arriba (Tabla 1).

TABLA 1

Tabla 1. Validado objetivos de miR-24, miR-125 ter, miR-195 y miR-214 .

ACVR1B (activina receptor 1B) ( Wang et al., 2008a ), ARHGAP19 ( Amelio et al., 2012 ), AURKB (Aurora quinasa B) ( Lal et al., 2009a ), BCL2 ( Srivastava et al., 2011 ), BCL2L11 (BIM pro-apoptótica) ( Qian et al., 2011 ), CCNA2 (ciclina A2) ( Lal et al., 2009a ), CDC2 ( Lal et al., 2009a ), CDK4 (quinasa dependiente de ciclina 4) ( Lal et al., 2009a ), CDKN1B (KIP1 p27) ( Giglio et al., 2013 ), CDKN2A (p16 INK4a) ( Lal et al., 2008 ), DHFR (dihidrofolato reductasa) ( Mishra et al., 2007 ), DIAPH1 (Diaphanos homólogo 1) ( Zhou et al., 2013A ), DUSP16 (MKP7) ( Zaidi et al., 2009), E2F2 ( Lal et al.,

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