Optimización de geometrías para moléculas orgánicas

Anuar González Zamudio

Optimización de geometrías para moléculas orgánicas

Facultad de Química – Universidad Nacional Autónoma de México

Doctor Alberto Vela Amieva

Departamento de Química Teórica, CINVESTAV – Zacatenco

Objetivo

Obtener la geometría más estable y la energía de cinco compuestos orgánicos utilizados como principios activos de medicamentos, comparando los métodos utilizados por los programas Crystal y deMon y los funcionales PBE y lsRPBE.

Introducción

Para una molécula orgánica existen varias conformaciones geométricas. Entre más sean las ramificaciones, mayor cantidad de formas en las que se puede acomodar la molécula en el espacio. Aún así, para todos los compuestos orgánicos solo existe una conformación que garantiza la menor repulsión entre sus átomos y por lo tanto la mayor estabilidad. En la naturaleza, esta conformación es la que se encuentra mayoritariamente.

Para realizar cálculos de energía de las moléculas y así poder predecir sus propiedades y la forma en la que pueden interaccionar con otros sistemas es de suma importancia utilizar la conformación de menor energía. Por estas razones, la mayoría de los programas utilizados para realizar cálculos computacionales de este tipo contienen un optimizador de geometría, que te garantiza encontrar la geometría más estable.

El método más utilizado para realizar esta optimización es utilizar la función de energía potencial para “navegar” a través de la superficie de la función. Para esto se utiliza una serie de Taylor truncada en el segundo término, , donde g es el gradiente y H la matriz de segunda derivadas, llamado el hessiano. [pic 1]

La serie ayuda a navegar en la función de energía, ya que cuando las primeras derivadas de una función son cero significa que se encuentra en un punto estacionario (mínimo, máximo o punto de silla). De igual forma, el hessiano nos informa del carácter del punto estacionario, si se encuentra en un mínimo, los valores de éste serán todos positivos.

Aunque es relativamente sencillo para los programas actuales calcular analíticamente el gradiente de la función, obtener el hessiano requiere una capacidad de procesamiento mayor al que normalmente se puede utilizar. Por lo tanto, se utilizan varios métodos para realizar una aproximación inicial al hessiano e ir actualizando conforme se obtiene mayor información del sistema. Estos métodos se basan en datos experimentales como longitud de enlace, ángulos de valencia, torsión, movimiento fuera del plano, etc.

La optimización de geometría fue aplicada a varias moléculas orgánicas con la intención de poder realizar cálculos posteriores de su interacción con estructuras metal-orgánicas (MOF, por sus siglas en inglés) y así conocer si es viable su encapsulamiento en estos para transporte y la forma en la que interaccionaría con éstas.

Los compuestos orgánicos optimizados fueron:

• Urea
• Vitamina B6
• Cafeína
• Cidofovir
• Azidotimidina monofosfato

Mientras que las primeras tres moléculas son sumamente conocidas y se han realizado varios estudios teóricos de éstas, las últimas dos son medicamentos no tan conocidos pero que se están utilizando cada vez más en el tratamiento de infecciones relacionadas con el síndrome de inmunodeficiencia humana. Por lo tanto, es de suma importancia buscar mejores alternativas de transporte para estos medicamentos.

Metodología

Las coordenadas cartesianas de las moléculas que fueron utilizadas para la optimización fueron generadas utilizando Molden. Para cada compuesto se crearon 3 confórmeros diferentes para asegurarnos de que si una cae en un mínimo local otras no lo hagan y así poder encontrar la geometría más estable.

Los cálculos fueron realizados utilizando los programas Crystal y deMon para comparar resultados y cantidad de procesamiento necesario. Los funcionales PBE y lsRPBE fueron utilizados en todas las moléculas formadas, así como una base DZVP.

Crystal inició con la matriz hessiana de Schlegel, mientras que deMon utilizó la de Fischer. Ambos programas utilizaron el método de Broyden, Fletcher, Goldfarb, Shanno para actualizar la matriz.

Las geometrías obtenidas con deMon fueron pasadas a Crystal con el fin de tener energías calculadas con el mismo método y así poder obtener energías comparables.

Adicionalmente, se realizó una prueba donde ambos programas utilizaron la matriz hessiana inicial de Lindh. Esto fue con la intención de poder comparar el número de ciclos que tardan en llegar a la geometría ideal empezando con la misma matriz hessiana y actualizándola con el mismo método.

Resultados

Una vez que se obtuvieron las geometrías y las energías se seleccionaron las geometrías más estables (menor energía) de cada método y se compararon entre sí.

Tabla 1. Energías deMon-Crystal

Como se puede apreciar en esta tabla, la mayoría de las geometrías obtenidas en deMon son de ligeramente mayor energía que las obtenidas en Crystal, aunque sea una diferencia prácticamente despreciable. En el caso de la Azidotimidina, la energía de deMon fue mucho menor que la obtenida por Crystal, contrario a lo de las demás moléculas. Esto se debe a que las geometrías obtenidas en Crystal para esta molécula nunca lograron convergir en un mínimo global, como se puede ver en la molécula “optimizada”. En las geometrías obtenidas en deMon se puede observar como se forma un puente de hidrógeno dentro de la molécula, mientras que en las obtenidas por medio de Crystal las ramificaciones que forman el puente de hidrógeno están muy alejadas una de otra.

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