Proteínas Reguladoras Del Complemento

Proteínas Reguladoras del Complemento

Seppo Meri, Universidad de Helsinki, Helsinki, Finlandia

Hanna Jarva, Universidad de Helsinki, Helsinki, Finlandia

Las proteínas reguladoras del complemento, son moléculas de la membrana plasmática y celular que regulan la activación del complemento y protegen a las células huésped contra el daño del complemento. Ciertas enfermedades, como el angioedema hereditario, la glomerulonefritis membranoproliferativa y hemoglobinuria paroxística nocturna, son causadas por la deficiencia del regulador del complemento.

INTRODUCCIÓN

El sistema del complemento es un sistema de defensa antimicrobiano importante en el cuerpo humano. Durante la inflamación, los productos de activación del complemento atraen y activan leucocitos en contra de sus objetivos: bacterias, hongos y parásitos. Las células diana pueden ser opsonizadas por componentes del complemento C3b y C4b ya sea después de la deposición de anticuerpos (la vía clásica, CP), una proteína de unión a carbohidratos, la lectina ligadora de manosa (MBL) (vía lectinas) o directamente a través de la vía alternativa (AP). La lisis de la célula diana es causada por el complejo de ataque a la membrana del complemento (MAC).

El sistema del complemento también tiene un papel en el mantenimiento de la homeostasis del huésped, por ejemplo mediante la eliminación de los agregados macromoleculares y células endógenas senescentes (células viejas).

Debido a su fuerte potencial para la generación de inflamación y causar la destrucción del tejido, el sistema del complemento tiene que mantenerse estrictamente bajo control. Las células del huésped necesitan una protección especial contra los productos de la lisis del complemento. Fuera de las 30 glicoproteínas diferentes que pertenecen al sistema de complemento humano, 20 actúan en el plasma y 10 son reguladores o receptores en las membranas celulares. Estas moléculas regulan la activación del complemento en las diferentes etapas de la cascada del complemento, participan en la aclaración de las partículas recubiertas del complemento y / o protegen a las células huésped de daños. Un esquema general de la activación y regulación de las vías del sistema de complemento se presenta en la Figura 1. La importancia de complementar los reguladores se hace evidente en los casos en que su deficiencia lleva a una enfermedad. Ejemplos de estas enfermedades se indican en la Figura 1.

PRINCIPALES PROTEÍNAS REGULADORAS DEL COMPLEMENTO

Reguladoras de fase líquida

Debido a su tendencia a la rápida activación y su capacidad para amplificar su propia activación, el sistema del complemento necesita ser bien controlado en la fase liquida (fluida). La relativamente corta vida media y el continuo decaimiento de disociación de los complejos de enzimas del complemento bimolecular, restringen naturalmente la activación del complemento. Para evitar totalmente su propio agotamiento y la producción excesiva de sustancias flogısticas, se requiere un conjunto de reguladores de fase líquida. Estos incluyen inhibidor C1 (C1 INH), la proteína ligadora de C4b (C4bp), el factor H, clusterina (apo-J) y la proteína S (vitronectina).

Inhibidor C1

El Inhibidor de C1 (C1 INH) es una glicoproteína de plasma 105-kDa de cadena simple con 478 residuos de aminoácidos. Las cadenas laterales de carbohidratos constituyen hasta un tercio del peso, lo que hace a C1INH una de las proteínas plasmáticas más altamente glicosiladas. C1INH se sintetiza principalmente en el hígado, y también por los monocitos y fibroblastos de la piel. La síntesis es estimulada por interferón g (IFN-γ), Interleucina 1 (IL-1) e Interleucina 6 (IL-6). El gen que codifica C1INH se encuentra en el cromosoma 11 y se compone de ocho exones y siete intrones. El gen contiene un número inusualmente alto de repeticiones Alu. Estas repeticiones predisponen a la región del gen a reordenamientos mediante recombinación homóloga, lo que puede conducir a la desigualdad de entrecruzamientos y deleciones e inserciones en el gen C1 INH.

C1INH pertenece a la familia de inhibidores de serin-proteasas (serpinas). Las serpinas (por ejemplo antitrombina III, a1-antitripsina y a2-macroglobulina) comparten propiedades estructurales y funcionales. La especificidad de la diana se determina por la estructura del centro reactivo de la serpina que se une a la proteasa diana. Aunque la serpina es escindida (dividida) por la proteasa, se mantiene fuertemente unidas, haciendo así la proteasa inactiva.

En el sistema del complemento, C1 INH inhibe las serin-proteasas C1r y C1s y evita autoactivación del complejo C1qrs. En la circulación, C1 INH se une reversiblemente a C1s y C1r. Cuando se activa C1q, C1r y C1s escinden a C1INH y permanecen unidas, como se describió anteriormente. C1INH es también un inhibidor biológicamente significativo de la calicreína y el factor de coagulación XII. Además, se ha demostrado que C1 INH inhibe la plasmina y factor de coagulación XIa, pero estas funciones son de menos importancia. Estudios recientes indican que C1INH también puede inhibir serin-proteasas asociadas a MBL-MASP-1 y MASP-2.

Proteína ligadora de C4b

La proteína ligadora de C4b (C4bp) es un inhibidor de la multicadena C3 convertasa C4b2a de la vía clásica. Es el inhibidor fisiológico más grande del complemento, que consta de siete cadenas α idénticas y una cadena β unidas entre sí por puentes de disulfuros y enlaces no covalentes. Las cadenas de polipéptidos están organizadas como la estructura de un pulpo, donde en una de las patas (cadena β) es más corta que las otras. Una unidad estructural básica en C4BP y muchos otros reguladores del complemento se conocen como la unidad de repetición corta de consenso (SCR). Una unidad de SCR se compone de aproximadamente 60 aminoácidos unidos entre sí con dos puentes de disulfuro. Cada cadena α (75 kDa) de C4bp contiene ocho unidades SCR globulares. La cadena β (45 kDa) contiene tres SCR.

En el sistema del complemento, C4bp actúa como un factor que acelera la degradación de C4b2a y como un cofactor para la escisión de C4b por el factor I de proteasa plasmática (C3b/C4b inactivador) (Figura 2). Una actividad de aceleración en la degradación significa que C4bp desplaza de manera irreversible a C2a de C4b2a. La actividad de cofactor de C4bp conduce a la inactivación de C4b a C4c

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