Práctica de estabilidad en FFLH
SamueldespinoInforme11 de Noviembre de 2022
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OBJETIVOS
General
Analizar el impacto de la combinación de factores intrínsecos y extrínsecos (manteniendo constante la temperatura y el pH) en la estabilidad del nitroprusiato de sodio en solución.
Específicos
- Observar la incidencia de 7 factores (iones cobre, EDTA, bisulfito de sodio, presencia de oxígeno, luz, pH ácido, temperatura a 25°C) sobre la estabilidad del nitroprusiato de sodio en solución
- Analizar el impacto de la combinación de condiciones que favorecen o no la oxidación como manifestación de inestabilidad.
- Evaluar la estabilidad del nitroprusiato de sodio en el tiempo evidenciando los cambios macroscópicos reflejados en el cambio de color, aparición de precipitados o turbidez en el sistema con el paso del tiempo.
RESULTADOS
La práctica de estabilidad en formas farmacéuticas líquidas homogéneas consistió en evaluar a pH ácido y básico , a temperatura ambiente y a 40°C soluciones de nitroprusiato de sodio con la variación de la presencia y/o ausencia de otros factores: luz, aire, bisulfito de sodio, iones cobre y EDTA. A continuación se muestran los resultados durante 1 semana (teniendo en cuenta 4 evaluaciones) y el árbol de estabilidad empleado para las muestras a pH ácido.
Tabla 3. Árbol de estabilidad a pH ácido del nitroprusiato de sodio
Grupo 3:
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Grupo 4:
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Tabla 2. Resultados de práctica de estabilidad en t0, t1, t2 y t3.
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ANÁLISIS DE RESULTADOS
El nitroprusiato de sodio, es un complejo de Fe+3, se compone de un centro de iones ferrosos y está completo con cinco fracciones de CN- y un grupo nitrosilo, como se observa en la Figura 1. Cabe destacar que esta molécula tiene un 44% de cianuro en peso y es soluble en agua. Este fármaco es caracterizado por ser un potente agente hipotensor de acción rápida, siendo utilizado en varias formulaciones, en contraparte, su uso está limitado, esto debido a su inestabilidad cuando está presente en solución y su también por su toxicidad [1] [pic 11][2]
Figura 1. Estructura química del nitroprusiato de sodio.
Respecto a algunas características generales, se tiene que el nitroprusiato de sodio (SNP) es un cristal inodoro de color marrón rojizo, estable en el aire pero fotosensible, también una pequeña cantidad de humedad con luz es suficiente para fotodegradar el nitroprusiato de sodio. Además de la fotodegradación, el nitroprusiato de sodio sufre muchas reacciones, algunas de las cuales no están definidas, o produce azul de Prusia, ácido ciánico y óxido nítrico [3].
Así pues, se puede afirmar que el principal agente causal de degradación es la luz y esto se puede evidenciar en las muestras que no se expusieron a la luz ya que, a pesar de que estaban otros agentes que se compartían con las muestras expuestas a la luz, no se observaron cambios y durante 1 semana conservaron su forma traslúcida. Esta degradación, se debe a que los nitroprusiatos metálicos pueden absorber la luz a través de tres mecanismos: (1) transferencia de carga de metal-ligando (MLCT); (2) transiciones de banda a banda; (3) transiciones d-d cuando se trata de un metal de transición apropiado. Siendo el más representativo en la fotoquímica de los nitroprusiatos metálicos el primer mecanismo que está relacionado con las propiedades fotoactivas del grupo nitrosilo pues se sabe que el MLCT es el influyente en el proceso de la fotoquímica de los complejos de metales de transición y su excitación depende de los ligandos, particularmente cuando estos últimos participan en un fuerte enlace π metal-ligando, tal transferencia de carga es posible. Además, estas transiciones pueden producir una reacción redox intermolecular cuando los estados excitados se promueven desde los orbitales d del metal a los orbitales π y σ ) del ligando generando antienlaces lo que favorece a la liberación del grupo nitrosilo [4] tal como se evidencia en la figura 2.
Esta inestabilidad química en la solución, se manifiesta a través de cambios físicos que involucran la formación de un precipitado y de una coloración azul siendo este el más representativo en la mayoría de las muestras. Esto se debe a la formación de un producto resultado de la degradación a través de un mecanismo fotolítico, pues los electrones del enlace grupo nitrosilo-hierro (ver Figura 2 y 3), generan un antienlace de alta energía con ello la liberación del grupo nitrosilo y generación del acuacianopentaferrato (II) [Fe(CN)5H50)-2] que se transforma rápidamente en acuaciapentanoferrato (III) [Fe(CN)5H50)-3] y óxido nítrico. A continuación a la formación de los acuapentacianoferratos y teniendo en cuenta que la reacción se lleva a cabo en medio ácido, los productos que se forman son el ferricianuro [(Fe(CN)6)3-] y el ferrocianuro [(Fe(CN)6)4-], además bajo estas condiciones los iones férricos pueden reducirse a iones ferrosos. Finalmente el ferricianuro [(Fe(CN)6)3-] y el ferrocianuro [(Fe(CN)6)4-] conllevan a la formación de azul de Prusia (Fe4[Fe(CN)6]3), lo cual al presentar baja solubilidad en agua, precipita.
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Figura 2, Esquema de degradación del nitroprusiato de sodio durante y después de la irradiación (reacciones primarias).
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Figura 3. Esquema de degradación del nitroprusiato de sodio durante y después de la irradiación (reacciones secundarias)
Ahora bien cabe mencionar que su fotofuncionalidad se encuentra en el enlace Fe-N-O. Iniciado por una transición de MLCT desde el átomo central de Fe (orbital 3d) hasta su ligando NO (antienlazante π*), la densidad de carga electrónica de la molécula se altera y da como resultado un reordenamiento de la estructura molecular: el NO rota por 90◦ con respecto al enlace Fe-N-O dando lugar a la llamada configuración lateral, conocida como metaestable Estado SII en la literatura. O, rotación de 180◦ [5].
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Figura 4: Ion nitroprusiato en sus tres isómeros estructurales. GS: estado fundamental térmicamente estable; SI, SII: estados metaestables inducidos por la luz. Las flechas indican las vías de isomerización inducida por la luz y las correspondientes longitudes de onda para SNP (nitroprusiato de sodio) .
Donde la isomerización es posible mediante la exposición de SNP a la luz en el rango espectral azul-verde (350–580 nm). Sorprendentemente, el sistema permite una conmutación inversa inducida ópticamente completa en el rango espectral rojo e infrarrojo cercano, como se muestra en las longitudes de onda específicas que se muestran en la figura anterior (Figura 4), y quizás esto sea una razón por la cual vemos colores verdes, azules y rojos , sin embargo teniendo en cuenta el criterio de la isomerización y estados metaestables (débilmente estables) el nitroprusiato prefiere estar en una configuración más afín al azúl, es decir que le permita absorber e interactuar a una longitud de onda cercana a 350 nm, ya que, lo que observamos es que hubo cambios de verde y rojo a azúl en las muestras 1 y 39 . Aunque esto también puede deberse a otros factores durante el tiempo, entre ellas la sustitución en el grupo nitrosilo [6] pues hay que tener en cuenta que los nitroprusiatos al ser moléculas muy pequeñas (13 átomos) la sustitución de un solo átomo tiene consecuencias importantes para todas las funciones, como los espectros de absorción (Figura 5) , la sensibilidad, la vida útil, etc. [5]
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Figura 5. Cuando el nitroprusiato ([Fe(CN) 5 NO] 2– ) y el sulfuro se combinan, producen un intermedio rojo violeta brillante que se convierte rápidamente en un intermedio azul profundo. [6]
Teniendo en cuenta el efecto de la luz en el ligando MLCT y la sustitución en grupos nitrosilo (también asociado al efecto de la luz) en la determinación de ciertos colores, estos factores se vuelven críticos en las etapas del ciclo de un producto farmacéutico que contiene nitroprusiato de sodio, pues se deben buscar alternativas durante el desarrollo del producto ya que en esta práctica se observó que no hubo cambios en las muestras no expuestas a la luz y se espera que este comportamiento se refleja por mucho más tiempo pues las soluciones de NP almacenadas en la oscuridad con o sin aditivo durante un período de cinco meses [1] según lo expresado en Vanloenen no muestran cambios ni en el color ni en el espectro.
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