Sintesis Y Funcion Del Eje Hipotalamico

Síntesis y función del eje hipotalámico Neuroprogesterone en Reproducción .

Paul Micevych y Kevin Sinchak

La fisiología y la regulación de la síntesis de esteroides en el cerebro se han convertido en importantes para comprender el funcionamiento del cerebro . Los neuroesteroides , los esteroides sintetizados de novo en el tejido nervioso , se han asociado con numerosas funciones del sistema nervioso central, incluyendo la mielinización , retraso mental y epilepsia . La regulación central de la reproducción se pensaba que depender de los esteroides de origen periférico. Sólo recientemente se ha apreciado el papel de neuroesteroides en la reproducción. Esta minireview describe nuestro trabajo tratando de entender cómo estradiol circulante modula la síntesis de neuroprogesterone . La síntesis de neuroprogesterone se produce principalmente en los astrocitos , y requiere la interacción de receptor de estrógeno asociada a la membrana con el receptor de glutamato metabotrópico y la liberación de los almacenes intracelulares de calcio . El neuroprogesterone recién sintetizada actúa sobre los receptores de progesterona inducida por estradiol en las neuronas cercanas para iniciar el aumento de LH .

Es difícil exagerar la importancia de las hormonas esteroides . Estos compuestos son mediadores críticos de la homeostasis , y la respuesta de un organismo a diversos factores de estrés y lesiones . Además de las cantidades masivas de hormonas esteroideas producidas por los órganos esteroidógenos periféricos , las gónadas y las glándulas suprarrenales , que ahora está bien aceptado que el cerebro sintetiza esteroides de novo ( neuroesteroides ) , y convierte los esteroides circulantes a los esteroides neuroactivos ( por ejemplo, dehidroepiandrosterona , estradiol , alopregnanolona ) . Tanto neuroesteroide y esteroides neuroactivos afectan la función cerebral a través de las acciones a sus receptores afines , receptor de estrógeno ( ER) , receptor de progesterona ( PR) , o por la modulación de los receptores cuyo transmisor principal no es un esteroide ( por ejemplo, el receptor GABA ) .

Una distinción basada en el origen de los esteroides es útil . Los esteroides de origen periférico son hormonas liberadas a la circulación para actuar en sitios diana distales , incluyendo el tejido nervioso. Por lo tanto , las acciones de estas hormonas esteroides afectan a una amplia variedad de tejidos e influyen en numerosas propiedades fisiológicas . Neuroesteroides , más propiamente podría considerarse neurotransmisores. Se hacen en el cerebro , se regula su liberación , y son neuroactivo como se demuestra por su modulación de las vías de señalización intracelulares , canales, y la transcripción .

Los neuroesteroides no están aislados de los esteroides periféricos . Interacciones mutuas modulan los niveles en el cerebro y la periferia . En las especies de mamíferos , los niveles de neuroesteroides son muy bajos y no parecen " derrame " en las piscinas de los esteroides hormonales circulantes . Esteroides periféricos , hormonales , o que circulan se hacen en grandes concentraciones tanto por las gónadas y corteza suprarrenal. Una de las señas de identidad de las hormonas esteroides es que se llevan en la sangre, ya sea libre o unido a una proteína transportadora . Esteroides libres son capaces de difundir a través de la barrera sangre - cerebro en las células del sistema nervioso para encontrar ambos receptores de esteroides asociados a la membrana y receptores intracelulares . Por lo tanto , la concentración de los esteroides en el cerebro es una mezcla de los esteroides derivados periféricamente , convertido esteroides periféricos , y neuroesteroides . Receptores de esteroides intracelulares son o bien factores de transcripción activados por ligando , o se estabilizan otros factores de transcripción tales como fos y jun ( 1,2,3 ) . Estas acciones de la transcripción de los esteroides son muy dramático y se han estudiado extensamente (4,5 ) . Membrana receptores de esteroides se acoplan o bien a vías intracelulares directa o interactúan con los receptores del factor de crecimiento ( por ejemplo, receptor de IGF - I) o receptores acoplados a proteínas G (por ejemplo, receptores de glutamato ) .

Además de proporcionar un depósito de esteroides , esteroides hormonales circulantes también modulan la síntesis específica de sitio de neuroesteroides (6,7) y sus receptores afines (8,9,10) . Esta doble regulación de neurosteroidogenesis y la expresión del receptor postsináptico tiene profundas implicaciones para la función neuroesteroide (Fig. 11 ) . ) . Interacciones de esteroides periféricos con la síntesis de neuroesteroides están involucrados en la regulación de la reproducción en el hipotálamo .

Neurosteroidogenesis

El conocimiento de que el cerebro hace que los esteroides de novo (es decir neuroesteroides ) remonta a más de un cuarto de siglo. Los estudios indican que los astrocitos son las células esteroidogénicas primarias , y su producto principal es el esteroide neuroprogesterone , pero los oligodendrocitos y neuronas también son esteroidogénica ( 12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23 ) . Esteroidogénesis comienza cuando se elimina la cadena lateral del colesterol C - 27 por el P450 enzima de escisión de la cadena lateral del citocromo a lo largo de la membrana mitocondrial interna . 3β - hidroxiesteroide dehydrogenase/Δ5-Δ4-isomerase ( 3β -HSD ) convierte la pregnenolona a progesterona (para una revisión , ver Refs . 24 y 25). La etapa limitante de la velocidad en general en la esteroidogénesis es la entrega de colesterol a la membrana mitocondrial interna . Al menos tres proteínas median el transporte de colesterol desde el exterior a la membrana mitocondrial interna : proteína reguladora aguda de esteroides ( StAR ) ; tipo periférico receptor de benzodiazepina ; y su endozepine ligando endógeno , también llamado inhibidor

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