TRÁFICO DE PROTEÍNAS, BIOGÉNESIS Y RECICLAJE DE LA SUPERFICIE CELULAR: MECANISMOS Y ENFERMEDAD

INTRODUCCIÓN

La mayor parte de los procesos fisiológicos y sus alteraciones patogénicas tienen como base algún aspecto de la función de la superficie celular. Así también, los tratamientos de diversas enfermedades frecuentemente intentan restituir o inhibir procesos que ocurren en esta región de la célula. Se entiende entonces que la Biología Celular tiene entre sus aspectos más intensamente estudiados a los mecanismos que determinan y controlan las funciones de la superficie celular. En su orientación biomédica incluye las consecuencias patogénicas de las disfunciones de estos mecanismos. Los estudios en este campo se abordan desde las más diversas perspectivas, pero generalmente pueden enmarcarse en dos grandes áreas: i) los mecanismos que generan y mantienen la organización y estructura de la superficie celular, su biogénesis, remoción, reciclaje y restructuración; ii) los procesos que dan cuenta de los requerimientos nutricionales, el balance y flujo iónico, y la interpretación de señales externas. En ambos campos aparece en mayor o menor grado, como un aspecto crucial, el fenómeno del tráfico vesicular de proteínas en la célula. Aquí revisaremos brevemente la maquinaria que genera y mantiene la composición de proteínas de la superficie celular, y en subdominios de ella, a través del tráfico vesicular de proteínas en las rutas exocítica y endocítica. En estas rutas se han estado encontrado continuamente nuevos blancos susceptibles de disfunción patogénica y/o de intervención terapéutica (1-3). Veremos algunos aportes realizados por nuestras investigaciones, especialmente en relación con la generación de fenotipos celulares polarizados y con la regulación de la disponibilidad de receptores en la superficie celular. También veremos cómo el interés particular en este campo nos ha llevado a hallazgos inesperados y de gran relevancia para otros campos, como el de señalización relacionada con cáncer y el de la patogenia neuropsiquiátrica del lupus eritematoso sistémico (LES).

EL PROBLEMA GENERAL DE LA DESTINACIÓN DE PROTEÍNAS EN LA CÉLULA

Si consideramos a la célula eucarionte como un sistema de membranas y compartimentos membranosos donde se realizan distintas funciones en virtud de sus particulares composiciones proteicas, surge la pregunta sobre cómo se destinan las proteínas después de su síntesis en ribosomas a sus respectivos sitios de función (4, 5). Más de 30 años de investigación han revelado que la información genómica especifica no sólo la actividad de las distintas proteínas sino también el sitio donde se lleva a cabo su función. Hoy día sabemos que las proteínas contienen señales de destinación y que existen complejas maquinarias capaces de reconocer estas señales y destinar proteínas selectivamente hacia las diversas localidades celulares (6).

La membrana plasmática constituye el límite o borde contenedor de los componentes integrales de la célula, separándolos del medio. Al mismo tiempo constituye la estructura que relaciona a la célula con su entorno. La superficie celular se estructura en la cara externa de la membrana plasmática. Aquí, los dominios extracelulares de las proteínas que atraviesan la membrana plasmática o se anclan a ella por tallos lipídicos determinan la gama de interacciones que la célula establece con su ambiente. Esto incluye interacciones con otras células, con la matriz extracelular, con nutrientes, con iones, con variados estímulos o con patógenos. En cambio, en la cara interna de la membrana plasmática se establecen las interacciones moleculares que regulan la forma y el movimiento celular, la secreción, el tráfico endocítico y las cascadas de señales desencadenadas por estímulos externos. La secreción de enzimas, hormonas y citoquinas, la interpretación de señales externas, la nutrición celular, los mecanismos de defensa del sistema inmune y las interacciones célula-patógeno dependen todos de la composición

BOLETÍN ESCUELA DE MEDICINA U.C., PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CHILE VOL. 32 Nº2 2007

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proteíca de la membrana plasmática. Esta composición especifica el conjunto de receptores, transportadores, canales iónicos, enzimas y moléculas de adhesión que la célula utiliza para interrelacionarse con su ambiente. Así, la composición de la membrana plasmática determina las funciones que sirven a la nutrición y homeostasis celular y a la elaboración de comportamientos celulares adecuados a las situaciones condicionadas por el entorno. Incide, por lo tanto, en la supervivencia de la célula y en su adecuada integración y función coordinada en tejidos y órganos.

Sin embargo, la dotación de proteínas de la superficie celular representa una muy pequeña proporción de las proteínas totales que fabrica la célula. Esto refleja la existencia de estrictos mecanismos de selección y destinación de proteínas a la membrana plasmática (4-6). Más aún, adicionando un nivel de complejidad mayor, las células que tienen un fenotipo polarizado, tal como las células epiteliales y neuronas, poseen una superficie celular dividida en dominios funcional, bioquímica y morfológicamente distintos, (apical/basolateral o axonal/somatodendrítico). Estas células regionalizan las funciones de su superficie destinando distintas proteínas a cada dominio (7). Los mecanismos que seleccionan y destinan proteínas específicas a la superficie celular, o a subdominios de ella, se basan en señales de destinación que operan en el sistema de transporte vesicular de proteínas en las ruta exocítica y endocítica.

Con este marco conceptual nos centraremos en algunas particularidades que hacen posible la generación de fenotipos celulares polarizados y la regulación de la disponibilidad de receptores en la superficie celular, dos aspectos fundamentales de la interacción célula-medio.

TRÁFICO DE PROTEÍNAS EN LAS RUTAS EXOCÍTICA Y ENDOCÍTICA

La ruta exocítica nutre de proteínas a la membrana plasmática y es responsable de la secreción y de la destinación de proteínas lisosomales (8, 9), mientras que la maquinaria endocítica remueve selectivamente proteínas específicas de la superficie celular, que luego son recicladas, transportadas a otro dominio de la membrana plasmática o bien degradadas en lisosomas (10, 11). Este tráfico de proteínas se realiza a través de vehículos vesiculares que emergen de un compartimiento membranoso y se funcionan específicamente con otro compartimiento membranoso (12). Constituye la base de los procesos de biogénesis, remoción, reciclaje y reestructuración de la superficie celular.

Las proteínas que entran a la ruta exocítica tienen una señal peptídica

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