REPUBLICA DE WEYMAR

1-Fenilciclidina (PCP)

La fenilciclidina (1-(1-fenilciclohexil)piperidina) inicialmente fue utilizado como anestésico quirúrgico. A pesar de ser útil, los pacientes cuando despertaban de la cirugía sufrían alucinaciones, desordenes del habla, delirios, agitación y comportamientos de desorientación. Sin embargo, parcialmente manufacturada a sido utilizada ilícitamente bajo otros nombres, como “polvo de ángel”. [11] Se retiene en el tejido graso y es metabolizado en PCHP, PPC y PCAA. Al fumarse, una parte es metabolizada por calor en 1-fenil-1-ciclohexeno (PC) y piperidina.[14]

Una droga similar, la ketamina, a sufrido de forma similar problemas. Hasta fue utilizada como anestésico en veterinaria y pediatría.

El PCP es útil a los neurocientíficos porque los síntomas que produce en los consumidores de esta droga son parecidos a los que sufren pacientes con esquizofrenia. [3,11].

Los síntomas de la esquizofrenia suelen aparecer en la adolescencia tardía. Sus síntomas se han clasificados como positivos o negativos. Los síntomas positivos se refiere a que el individuo gracias a estos síntomas está más pendiente del mundo que le rodea, es decir se añaden a la experiencia normal. Los síntomas positivos incluyen alucinaciones, generalmente audibles o visuales pero también olfatorias o táctiles. También desilusiones o paranoias, piensa que sus pensamientos pueden ser escuchados por otras personas o que otras personas se meten en su mente, además de disfunciones en los patrones de pensamientos lógicos. Entre los síntomas negativos tenemos depresión, incapacidad de sentir placer, autolesiones y retirada de la vida social. Se han diagnosticado que se producen disfunciones en la memoria de trabajo, atención selectiva y en la flexibilidad mental para anticipar conclusiones [8,11].

2-Introducción a los receptores de ionotrópicos de glutamato.

La liberación presináptica de glutamato activa varios receptores de glutamato, estos se pueden dividir en ionotrópicos (o ligando-compuerta) y metalotrópicos ( o proteín-G asociado). Los receptores ionotrópicos de glutamato median en el procesamiento básico de la información en el cerebro y es la razón fundamental de los cambios en la eficacia de las sinapsis, por eso se creen que son necesarios para el aprendizaje y la memoria, desarrollando y manteniendo las conexiones celulares y en la percepción del dolor [6].

Los receptores ionotrópicos de glutamato se divide en NMDA, AMPA y kainato, Cada uno de ellos se subdivide en varios subtipos. Y aunque muestren un ligando endógeno común (glutamato), las diferencias farmacológicas, bioquímicas y modulatorias son significantes [1,6].

Esta división viene principalmente en la diferencia de agonistas entre receptores. Por eso AMPA hace referencia a α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropionato. NMDA al ácido N-metil-D-aspártico. Y kainato al agonista del mismo nombre. Los receptores de AMPA incluye las subunidades GluR1-4, pudiendo formar receptores homoméricos o heteroméricos. En cambio los receptores de NMDA forman receptores heteroméricos. Estos forman tetrámeros, de los cuales frecuentemente hay involucrados la subunidad NR1 y la NR2 A-D, también se ha encontrados en tejidos concretos del cerebro la subunidad NR3 A-B. Luego estaría los receptores de kainato KA1, KA2. Y por último estaría el receptor huérfano Delta δ1, δ2 que actúa como un canal ionotrópico sólo bajo condiciones patológicas. [1,2,4,7]

Para puntualizar la mayoría de los trabajos hipotetizan sus modelos en canales NMDA en neuronas, pero se han visto también su actuación en células de la glía (oligodendrocitos, astrocitos) [9].

3-Estructura de los receptores NMDA.

Dominios presentes en el receptor desde el lado extracelular hasta el lado intracelular [2,4,6,8]:

• Dominio N-terminal. NTD. 350 aminoácidos que muestra homologia con las proteínas bacterianas de unión leucina, isoleucina, valina (LIVBP). Aquí se le une diversos moduladores alostérico (Zn+2, H+, poliaminas espermidina y espermina).

• Dominio de unión agonistas. ABD. Formado por un lóbulo M1 que en la secuencia se encuentra entre el dominio NTD y M1. Y el otro lóbulo M2 en la secuencia se dispone entre M3 y M4. En la intersección de ambos lóbulos en el lado exterior se encuentra la unión a los agonistas. Glutamato si el subtipo es NR2 y glicina (o D-serina) en el NR1. Este domino muestra homología con la proteína de unión bacteriana lisina, arginina, ornitina (LAOBP)

• Tres dominios transmembranas α-hélice M1, M3 y M4. Y un giro que no sobresale al lado exterior M2 encargado del filtro selectivo del poro junto con parte de M3 que dan al canal interior del receptor. La función de M4 es desconocida, podría ser una chaperona que facilita el transporte del núcleo del receptor desde el retículo endoplásmico hasta la membrana.

• Dominio C-terminal. CTD. Aquí se le unen proteínas intermediarias al anclaje al citoesqueleto. Filamento intermedio neuronal (NF-L). Proteínas PSD que cuelgan de un gran grupo de proteínas guanilato kinasa asociadas a membrana, con posible función señaladora al receptor NMDA. PSD-95 une NMDA a AMPA. PSD-95 y SAP102 involucradas en el tráfico de vesículas con el receptor NMDA. Además de ser diana para proteínquinasas y proteínfosfatasas.

4-Funcionamiento de los receptores

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