LEISHMANIASIS

LEISHMANIASIS Y SUS VECTORES

Dr. José Witremundo Torrealba

1. INTRODUCCION

Se conoce con el nombre de leíshmaniasis, las enfermedades producidas por protozoarios del género

Leishmania que parasitan al sistema fagocítico-mononuclear (SFM). Desde el punto de vista médico

pueden ser divididas en: leishmaniasis superficiales, presentando lesiones fundamentalmente a nivel de

los tegumentos y leishmaniasis profundas que dañan al hígado, el bazo y la médula ósea del

hospedador.

Las leishmaniasis son enfermedades metaxénicas, ameritando la presencia de un insecto que actúa

como vector, transfiriendo el agente parasitario de un hospedador infectado a uno sano. Este papel es

juago por dipteros de la familia Psychodidas, conocidos comunmente flebótomos, estando los vectores

del Continente Americano incluidos en el género Lutzomyi La OMS calculó para 1985, que la prevalencia

mundial de infectados por cualquiera de las especies de estos parásitos era de 1,2 millones, con 1.000

muertes por ano.

2. SISTEMATICA

Los agentes etiológicos, parásitos del género Leishmania, son protozoarios que pertenecen a la

familia Trypanosomatidae (clase Mastigophora, orden Kinetoplastida)y al igual que los tripanosomas

poseen hospedadores vertebrados e invertebrados, pero difieren de ellos porque en su ciclo evolutivo

sólo aparecen formas amastigotas y promastigotas.

La taxonomía de las especies de Leishmania constituye un tópico controversial. Se ha propuesto un

criterio taxonómico para las leishmanias del neotrópico que producen leishmaniasis tegumentaria,

mediante la separación de dos complejos, uno denominado braziliensis, subdividido en las siguientes

especies: Leismania (Vianna) braziliensis, L. (V) panamensis, L. (V) guyanesis y L. (V) peruviana; y el

denominado complejo mexicana, subdividido a su vez en las siguientes especies. Leismania (Leismania)

mexicana, L. (L,) pifanoi, L. (L) amazonensis L. (L) garnhami y L. (L) venezuelensis; Los subgéneros

Viannia y Leishmania se abrevian con (V) o (L). En adelante, para simplificar, la abreviación de estos

sub-géneros podrá ser suprimida al hacer mención a cada especie.

Esta clasificación fue elaborada en base a la unificación de hallazgos clínicos, serológicos,

inmunopatológicos, epidemiológicos y geográficos, y por la caracterización de aislados del parásito

utilizando varios criterios. Entre ellos, su comportamiento en el hamster, el crecimiento en medíos de

cultivo simples de agar (NNN) y el desarrollo de los parásitos en el tubo digestivo de los flebótomos,

dando un patrón hipopilaria, peripilaria y suprapilaria, según éste se realice en el intestino posterior,

medio-posterior y medio-anterior. Recientemente para la designación de especies han sido tomados en

cuenta otros criterios más sofisticados, tales como el estudio bioquímico de los parásitos mediante el

análisis secuencial del DNA del kinetoplasto o kDNA (Esquizodemos), perfiles de isoenzimas

(Zimodemos) y mediante la utilización de anticuerpos monoclonales (Serodemos), útiles en la

determinación de las diferentes especies del parásito.

Desde el punto de vista médico, se acepta que dentro de la leishmaniasis tegumentaria tendríamos:

un complejo braziliensis con especies de parásitos que producen cuadros cutáneos con tendencia a

invadir las mucosas y sin complejo mexicana caracterizado por una leishmaniasis, fundamentalmente de

piel con raro alcance mucoso. La leishmaniasis visceral o Kalazar Neo-tropical estaría producida por la

Leislimania (L) chagasi. Hasta ahora no hay evidencias suficientes para distinguirla de la L. infantum,

agente etiológico del Kalazar mediteraneo.

CICLO EVOLUTIVO DE Leishmania

1. Amastigotas en una célula del Sistema Fagocítico Mononuclear

2. Ruptura de la célula parasitada en el interior del tubo digestivo del vector.

3 y 4 Transformación de amastigota a promastigota.

5, 6 y 7 Multiplicación de la forma promastigota.

8 y 9 Promastigota.

10 Promastigota parasitando una célula del S.F.M.

11 Transformación a amastigota en el interior de la célula parasitada.

12 Multiplicación del amastigota en la célula parasitada.

13 Ruptura de la célula parasitada dejando en libertad a los amastigotas, que parasitan

otra célula (11).

En Venezuela, tenemos con seguridad la L. Chagasi causando casos de compromiso visceral y

leishmanias del complejo braziliensis (L. braziliensis) responsables por focos de leishmaniasis cutáneomucosa

y leishmaniasis del complejo mexicana, representadas por L. pifanoi asociada a la denominada

forma difusa anérgica de la enfermedad, una especie en los Andes venezolanos, la L. garnhami y otra

en el estado Lara, L. venezuelensis. Otros aislados de Leishmania sp dermotropas se encuentran en

estudio en centros de investigación del país para su caracterización específica.

3. MORFOLOGIA

Como ya hemos dicho, se presenta bajo dos formas fundamentales: una aflagelada denominada

amastigota, encontrada en los tejidos del hombre y de los animales susceptibles a la inoculación del

parásito y una forma flagelada o promastigota que se observa en el tubo digestivo del insecto vector y en

los medios artificiales de cultivo.

Los amastigotas son organismos intracelulares, apareciendo a la mieroscopía óptica dentro de las

células del sistema fagocítico mononuelear como organismos ovoides de pequeñas dimensiones: 2 a 4

μm por 1,5 a 2,5 μm. Se distinguen los siguientes elementos celulares: una membrana celular,

citoplasma con diferentes organelas, un núcleo y un kinetoplasto. El núcleo generalmente, se halla

adosado al margen de la célula o hacia uno de los polos. El kinetoplasto tiene forma baciliforme o de

bastoncito corto próximo al núcleo y a veces sumamente aplicado a éste.

En preparaciones bien teñidas (Romanovski y sus derivados, como el Giemsa) es posible ver un

filamento que se extiende del kinetoplasto a la periferia del cuerpo celular: es el rizonema, porción inicial

del axonema del flagelo. En Ias diversas preparaciones, biopsias, frotis, extendidos, pueden verse

ligeras variaciones de la apariencia general del parásito: redondeados, alargados, en forma de torpedo.

La forma flagelada o promastigota es fácil de estudiar en material de cultivo de laboratorio, son

organismos alargados de 15 a 25 μm por 1,5 a 3,5 μm de ancho, con una extremidad posterios afilada.

El citoplasma es abundante granular, con un núcleo redondeado u ovoide y un kinetoplasto ovoide o

baciliforme, situado entre el núcleo y la extremidad anterior.

4. BIOLOGIA

a. La reproducción de los promastigotas y amastigotas se hace por división binaria, produciéndose

una duplicación de todas las partes celulares (núcleo, kinetoplasto, cuerpo basal, axonema) para luego

ocurrir Ia separación de dos células hijas.

b. La fisiología de las leishmanias ha sido estudiada fundamentalmente en las formas que que

crecen en medios de cultivo, de los cuales el más conocido ha sido el NNN, aun cuando modernamente

se han venido desarrollando métodos más sofisticados. De esta manera, se han estudiado las

principales vías metabólicas del parásito, hecho muy importante en el estudio de su comportamiento, así

como en la búsqueda de nuevos medicamentos.

Finalmente podríamos decir que el parásito es capaz de excretar al medio que lo circunda

sustancias propias, metabolitos conocidos como exoantígenos que podrían jugar un rol importante en la

unión macrófago-parásito, en los mecanismos de escape del parásito dentro del macrófago, o en su

sobrevida fuera de la célula. Por su especificidad, últimamente estos antígenos han venido recibiendo

mucha importancia, no sólo por su probable participación en los procesos inmunitarios y patológicos que

se suceden en la parasitosis, sino por la utilidad que pueden prestar en el montaje de métodos

imnunológicos o enzimológicos para la caracterización de los diferentes aislados del parásito, en el

diagnóstico de la enfermedad y en la orientación de una terapéutica apropiada.

e. Ciclo evolutivo. Es bastante sencillo, por lo menos en sus aspectos más importante: las formas

amastigotas se encuentran en el interior de las células fagocíticas, dentro de las vacuolas fagocíticas o

fagolisosomas, donde cumplen, sus funciones vitales escapando a los mecanismos utilizados por esta

célula para la degradación de las estructuras que ingieren. La división binaria intensa lleva a la

distensión y ruptura de la célula parasitada, y los organismos pueden invadir elementos celulares

nuevos.

Esto ocurre a nivel de los tegumentos en las leishmaniasis superficiales y en órganos, profundos como

bazo, hígado y médula ósea (ricos en S.F.M.) en los casos de leishmainasis visceral. Cuando el insecto

vector toma su comida sanguínea de un hospedador infectado, retira las leishmanias de la sangre (forma

visceral) o de los líquidos tisulares (formas superficiales). En el tubo digestivo de los insectos las

leishmanias se van a multiplicar y transformar a nivel de la parte anterior de este órgano, llegando a

formar un cúmulo de formas alargadas, flageladas, plenando el intestino medio y la faringe de su

hospedador. Queda así un verdadero "tapón" de promastigotas, el cual es inoculado a un nuevo

hospedador en el momento de una segunda picadura.

Los promastigotas son fagocitados por elementos tisulares en la piel, transformándose en

amastigotas, que repiten el ciclo nuevamente a ese nivel si se trata de una leishmaniasis cutáneomucosa

o se dirigen, después de las primeras proliferaciones, hacia los órganos internos, como es el

caso del kalazar, colonizando el S.F.M. profundo.

S. PATOGENIA Y PATOLOGIA

El proceso patogénico va ser fundamentado en a) la destrucción celular provocada por la ruptura de los

nidos de amastigotas en presencia de una reacción celular inflamatoria muy intensa y b) en las

alteraciones producidas a nivel de los diferentes órganos, con gran ataque parasitario y consecuentes

alteraciones en su funcionamiento, aspecto de capital importancia en los casos de leishmaniasis

visceral.

En la leishmaniasis tegumentaria, la lesión inicial es una pápula o eritema papuloso muy rico en

parásitos, constituyéndose una reacción inflamatoria con predominio de histiocitos, linfocitos y

monocitos, existiendo gran proliferación de la capa epitelial. Estas lesiones pueden regresar

constituyendo casos "abortivos" o entonces hay una mayor manifestación ínflamatoria llevando a la

pérdida de tejido y la formación de úlcera. En las úlceras la dermis está muy infiltrada, y existe además

una acaiitosis exagerada que la invade. Los bordes de la lesión están muy bien delimitados,

hiperémicos y el fondo de la lesión es granuloso, recubierto por una capa de material necrótico de

apariencia muy limpia en las úlceras sin contaminación secundaria. Hay una infiltración basal de

polimorfornucleares neutrófilos y por debajo un acúmulo de linfocitos y plasmocitos que en algunos

tipos de lesiones, pueden llegar a formar verdaderos nódulos hístiocitarios.

Con la cronificación aparecen estructuras tuberculoides y en las úlceras antiguas proliferan los

fibroblastos. Los mecanismos inmunitarios tienden a frenar la infección, iníciándose un proceso de

regresión con tendencia cicatricial. Si esto es lo que sucede, queda una cicatriz retráctil, estrellada con

pérdida de la pigmentación.

En la variedad cutáneo-mucosa (complejo braziliensis) los parásitos, por mecanismos aún no bien

entendidos, invaden las mucosas, especialmente la región nasobucofaríngea. Estas lesiones,

diseminadas por vía hematógena aparecen de acuerdo a la región geográfica en un porcentaje alto o

bajo de los casos, habiendo reportado incluso, la presencia de leishmanias en la mucosa nasal

aparentemente sana de pacientes con leishmianíasis cutánea. Las lesiones mucosas se inician como

hiperemia circunscrita e induraciones nodulares en la mucosa nasal y bucal en la vecindad del tabique.

Estas lesiones ulceran rápidamente siendo muy destructivas y no raramente de proporciones

asombrosas. El proceso daña el cartílago septal, la mucosa del lado opuesto del septo se edematiza,

infiltra y ulcera, trayendo consigo una perforación del tabique nasal. Se destruye de esta manera la

estructura del órgano con caída del lóbulo, y las alteraciones de la piel que se espesa y se torna rígida,

da un aspecto algo característico, conocido con varios nombres tales como "nariz de tapir", "cara

guanacoide", etc.

Las lesiones pueden extenderse en ocasiones a los labios superior e inferior e invadir la rípiaringe y

el paladar, llegando hasta las paredes posterolaterales de la faringe. El daño morfologico xxxxxx a los

enfermos un aspecto desagradable, conduciendo a trastornos de la fonacion xxxxxxxx.

Además de la forma ulcerosa descrita, se pueden presentar otras lesiones: las formas verrugosas,

vegetantes y frambuesiformes, los aspectos ectimoldes, tuberculoides, etc. La invasión los ganglios da

lugar a una adenolinfangitis que se presenta como un cordón grueso tumefacto y que cuando ulcerado

confiere el aspecto esporotricoide. Se ha descrito además, una forma de leishmaniasis tegumentaria

caracterizada por lesiones difusas, generalizadas xxxxxxxxxxx, filtrativo, papular y nodular. Existe en la

piel una gran riqueza de parásitos, praxxxxxxxxxx, hay ataque a las mucosas. Los pacientes con esta

sintomatología no responden positxxxxxxx, cuando se aplica la prueba intradérmica con antígeno

parasitario. Además los amastigotas son aparentemente más grandes a la microscopía óptica. Dicha

entidad ha sido denominada leishmaniasis cutánea difusa (LCD), y en nuestro país se incrimina a la L.

pifanoi como su agente etiológico, siendo en Brasil L. amazonensis el parásito más comúnmente

asociado con LCD. Algunos autores consideran al cuadro como consecuencia de un estado

inmunológico especial del hospedador y no de un parásito diferente.

En cuanto a la leishmaniasís visceral, el proceso patógeno tiene el mismo fundamento: un

parasitismo intenso de los elementos celulares del S.F.M., localizados en las vísceras. El hospedador

responde entonces a una intensa proliferación celular y diferenciación linfoplasmática con

consecuencias importantes: aumento del volumen de los órganos ricos en células del S.F.M., tales

como bazo, hígado, y médula ósea y además de una producción aumentada de inmunoglobulinas y

formación de inmunocomplejos que se encuentran en el suero y los tejidos.

En el bazo, las células de revestimiento de los senos venosos y los cordones venosos aparecen

distendidos por numerosos parasitos, los folículos linfoides están comprimidos y de aspecto hipotroficos,

encontrándose dificultada la circulación capilar conduciendo a la congestión del órgano.

El hígado es congestivo, aumentado de volumen y se encuentra friable con las células de Kupffer

abarrotadas de parásitos, haciendo saliencia hacia los capilares sinusoides o aglomerándose en los

espacios porta. La médula ósea se encuentra infiltrada de macrófagos parasitados, que virtualmente

"substituyen" el tejido hematopoyético.

Igualmente, hay un comprometimiento de los ganglíos linfáticos y las placas de Peyer en el

intestino, donde puede llegarse a una infiltración grave con necrosis y formación de pequeñas úlceras en

la mucosa.

En virtud de las alteraciones en los órganos encargados de la hematopoyesis hemática, aparecen:

a) anemia, que en fases avanzadas de la enfermedad puede ser grave y para la cual se han invocado

varios mecanismos de explicación tales como insuficiencia medular, hiperesplenismo, procesos

hemolíticos. b) leucopenia, que puede ser muy acentuada con redacción predominante de

polimorfonucleares y e) trombocitopenia responsable en mucho de los trastornos hemorrágicos, lo cual

se ve agravado por el problema de hipoprotrombinemia por disfunción hepática.

Con la cronicidad, los autores describen una tendencia a la fibrosis del hígado y del bazo, la cual

puede conducir, en los casos avanzados, a problemas de hipertensión portal. También se han descrito

alteraciones renales del tipo de las glomerulopatías (síndrorrie nefrótico), con espesamiento de la

membrana basal y depósito de material a este nivel, lo cual ha llevado a investígar la participación de

complejos inmunológicos en el proceso patógeno. En varios órganos existe material de depósito de

aspecto hialino, PAS positivo, llamado amiloidosis secundaria del Kalazar.

En el suero hay un gran aumento de las globulinas, con inversión de la relación albúmino/giobxilina

responsable de la positividad de muchas pruebas que se usan en el diagnóstico de laboratorio.

Inmunológicamente hay una disfunción en la capacidad de responder por vía celular a los antígenos

del parásito, lo cual se traduce en una respuesta negativa a la aplicación de la Racción Intradérmica con

antígenos del parásito, conocida como Reacción de Montenegro, de mucha utilidad en el diagnóstico de

la leishmaniasis tegumentaria como veremos luego. Por ésto, el Kalazar y también la forma cutánea

difusa se incluyen en las llamadas leishmaniasis "anérgicas".

Para terminar, podríamos referir que en ambas leishmaniasis (tegumentaria y visceral) el

mecanismo exacto por el cual el sistema inmune elimina al parásito, aún no ha sido dilucidado. Los

estudios indican que la inmunidad mediadas por células participa en forma decisiva en el control de la

infección y que en la relación hospedador- parásito, hay que considerar no sólo las propiedades

intrínsecas del parásito, sino tambien las características genéticas de la célula hospedador y su

interacción con Ias otras células del sistema inmunológico. Modernamente se afirma que en las

leishmaniasis (tegumentaria y visceral) la respuesta inmunológica celular que conduce a la curación y/o

protección se cumple en base a la estimulación de linfocitos CD4+Th1 que producen interleukina 2 (IL-2)

e interferón-ganma (IFN-y). Estas citoquinas activan acrófagos con producción de óxido nítrico y

destrucción de los parásitos fagocitados. Si la respuesta celular se realiza a expensas de los linfocitos

CD4+Th2, productores de IL-4 e IL-10, no se induce la activación de los macrófagos lo cual conduce al

agravamiento de las lesiones. Por la función auxiliar de los linfocitos CD4+Th1 en la activación de los

linfocitos B, la respuesta humoral puede ser intensa pero poco relevante para la curación. En el caso del

Kalazar puede complicare el curso de la infección, ya que a la par de la producción de anticuerpos

específicos contra el parásito, coexisten altos niveles de inmunoglobulinas no específicas las cuales dan

Iugar al surgimiento de autoanticuerpos (factores reumatoides), y complejos inmunes circulantes,

sugiriendo la activación policlonal de los linfocitos B. Factores extrínsecos como la desnutrición u otras

condiciones que produzcan inmunosupresión en los pacientes infectados con Leishmaniasis chagasi, se

asocian con la aparición de la fase aguda del Kalazar, por lo que este parásito puede considerarse como

un oportunista.

6. SINTOMATOLOGIA.

a. Leishmaniasis cutáneo-mucosa o tegumentaria

En la leishmaniasis cutaneo-mucosa el período de lncubación es variable, alrededor de 2 a 3

meses, pero puede acortarse o extenderse hasta 1 año. Las lesiones iniciales son pápulo- vesículas,

pudiendo acompañarse de adenopatías satélites. Muchas veces pasan desapercibidas. La lesión

ulcerosa, exhibe caracteres típicos: ulceración crónica, no dolorosa de contornos muy regtilares, con

bordes levantados que parecen cortados a bisel. La lesión es poco exudativa y con fondo granuloso

limpio. Cuando sobreviene la infección secundaria, adquiere características purulentas con formación

de costra que al ser levantada, deja ver el fondo granuloso. Se localizan preferencialmente en la

regiones descubiertas del cuerpo, mas expuestas a la picadura del vector, viéndose con más frecuencia

en los miembros inferiores, miembros superiores y luego cabeza y tórax.

En cuanto al número de lesiones, al inicio es generalmente única (50% de los casos), pero en pocos

meses por probable diseminación linfo-hemática o exposición múltiple a la picadura del vector, aparecen

lesiones en difrrentes sitios, siendo frecuentes los casos con dos úlceras y algunas veces hasta más de

cuatro.

En cuanto a la lesión mucosa, al inicio la sintomatología es una coriza crónica, los pacientes se

quejan de obstrucción nasal y con el tiempo sobreviene dolor. La destrucción del septum lleva a la facie

típica descrita en la sección de Patología, con la piel telangectásica y endurecida.

En las fases que llegan a ser muy avanzadas, el rostro del paciente se encuentra mutilado, alterando

visiblemente la fisonomía del individuo. Pueden constatarse las perforaciones del tabique nasal y la

pérdida de tejido a nivel del paladar óseo. Las lesiones orofaríngeas, producen perturbaciones de la

foliación comprometiendo también la deglución. Se encuentra también muchas veces trastornos de

variada gravedad del psiquismo del paciente, ya que su aspecto en muchas oportunidades conduce a la

segregación social. Algunos síntomas de orden general que pueden acompañar el cuadro son, fiebre,

malestar general, prurito sobre todo en las fases iniciales y anemia moderada.

Casi todos los autores acostumbran a dar una sistematización de los pacientes con leishmaniasis

tegumentaria, según las formas de presentación clínica:

Formas cutánea: Las no ulceradas comprenden: la papular, inicial, la impetiginoide que se propaga

superficialmente, la nodular y la tuberosa o lupoide como más importante.

Las lesiones ulcerosas pueden ser: úlceras francas, vegetantes y ectimoides.

Formas mucosas. Formas infiltrativas iniciales, ulcerosas, vegetantes y úlcero-vegetantes.

Formas linfáticas. Linfingitis, adenolinfangitis y esporotricoides.

De todas maneras esta sistematización es más que todo didáctica y debe recordarse que un paciente

puede presentar lesiones de varios tipos al mismo tiempo.

b. Leishmaniasis vísceras o Kalazar

En cuanto al cuadro sintomatológico del kalazar o Leishmaniasis vísceras, podemos encontrar:

signos fundamentales y signos secundarios. Dentro de los signos fundamentales podemos señalar:

fiebre, anemia, hepatoesplenomegalia y enflaquecimiento o pérdida de peso. En los signos secundarios

podemos ver: trastornos hemorrágicos, además, alteraciones digestivas, pulmonares y adenopatías.

La fiebre es de tipo de síndrome febril prolongado y generalmente caracterizada por presentar dos

ganchos, térmicos diarios. El signo clínico más importante en su período de estado lo constituye la

esplenomegalia, aceptandose que un 100% de los pacientes tienen crecido el bazo a partir del 1er. Mes

la enfermedad y crece hasta alcanzar la cicatriz umbilical y luego la cresta iliaca; la superficie es lisa y

generalmente indolora. El grado de agrandamiento de los organos puede dar una idea de la duración y

la gravedad de la enfermedad, aunque en el período final tiende a disminuir de tamaño. La

hepatomegalia es también de frecuencia elevada, blanda, de superficie lisa e indolora con tendencia a

aumentar, de consistencia con la cronicidad. Es importante recordar que puede ser muy discreta en las

fases iniciales de la enfermedad. La anemia, traducida por palidéz de la piel y las mucosas es también

un signo muy importantes bastante constante. Pero, debido a las variadas causas de anemia existentes

en nuestro medio rural donde ocurre con mayor frecuencia el Kalazar, es necesario valorarla con

cuidado. La pérdida de peso y el enflaquecimiento es progresivo, surgiendo con el desarrollo de la

enfermedad, y agravándose hasta la caquexia y la muerte. El estado general de los pacientes también

se va comprometiendo paulatinamente. Aparentemente este deterioro aparece más temprano y

evolucíona más francamente en los niños.

En referencia a los síntomas secundarios podemos decir lo siguiente: la mayoría de los

investigadores, refieren la ocurrencia de neumonitis intersticial con signos clínicos de tos a veces

productiva, secreción nasal y estertores a la auscultación. Con relativa frecuencia aparecen problemas

respiratorios a consecuencia del tratamiento. Las alteraciones digestivas mas frecuentes son las

diarreas, pero pueden aparecer complicaciones graves con el avance de la enfermedad. Los trastornos

hemorragícos son de tipo petequial, gingivorragia y epistaxis, pero ellos aumentan con la gravedad del

caso, pudiendo llegar a sangramientos importantes como melenas y púrpuras graves. Los hipertrofia de

los ganglios linfáticos es generalmente moderada, son indoloros y conservan su movilidad.

Es necesario señalar la alta frecuencia de complicaciones infecciosas secundarias, explicables por

el estado deficitario de inmunosupresión que padece el paciente y que muchas veces constituyen la

causa de muerte.

7. DIAGNOSTICO DE LAS LEISHMANIASIS HUMANAS

a. Clínico-epidemiológico. Se deberá sospechar leishmaniasis superficial en casos con lesiones

activas tanto de piel como de mucosas, especialmente úlceras que no hayan cedido a la

terapéutica habitual, en individuos procedentes de zonas endémicas, como regiones boscosas

de elevada humedad atnmosférica, los cuales existen en las faldas de las cordilleras y regiones

montañosas de casi todas las unidades territoriales de país.

La leishmaniasis visceral, se deberá sospechar en todo paciente procedente del medio rural,

portador de un cuadro febril prolongado, acompañado de hepatoesplenomegalia, palidez y

enflaquecimiento progresivo. Aunque la enfermedad se encuentra muy diseminada en el país, existen

algunas regiones en las cuales se han presentado mayor número de casos: región fronteriza de

Carabobo, Cojedes, Guárico, entre Portuguesa, Lara y Trujillo y focos en Sucre y Zulia.

b. Diagnóstico de laboratorio

b.1. Demostración del parásito

b.1.1. Directo. En las leishmaniasis superficiales, el agente etiológico debe ser buscado en las

lesiones. Es bastante útil en lesiones recientes, cuando aun no existe ulceración y sin infeccción

secundaria. En las úlceras el material sera retirado preferiblemente de sus bordes. Con el material se

hace un frotis por aposición que se colorea con Giemsa. La búsqueda de parásitos en las lesiones es

más difícil, porque habitualmente son pobres en ellos, por lo que hay que realizar de 2 a 3 láminas para

aumentar la sensibilidad del método. Si se practica una biopsia, el tejído puede examinarse

histológicamente, lo cual va a permitir el estudio anatomopatológico. Recientemente han sido usadas

técnicas sofisticadas para detección de amastigotas "in situ", utilizando anticuerpos monoclonales para

evidenciar los amastigotas, mediante pruebas inmunocitoquímicas. Además, se ha utilizado la

amplificación del kDNA mediante la Reacción en Cadena de Polimerasa (PCR), no sólo para el

diagnóstico sino también con fines taxonómicos, caracterizando los parásitos en los tejidos.

En la forma visceral, la L. chagasi puede ser investigada en varios materiales: pulpa esplénica,

médula ósea, ganglios Iinfátícos, raspado de mucosa nasal, sangre y piel, en orden de sensibilidad,

demostrada esta secuencia por lo menos en el Kalazar de la región Neo-tropical.

El examen del material esplénico resulta positivo en un 95% de los casos y el de médula ósea en

hasta el 85%. Sin embargo, en el banano, sobre todo en casos avanzados se prefiere la punción ósea,

pues se trata de un método prácticamente inocuo y tolerado, mientras que la del bazo está sujeta a

accidentes hemorrágicos graves, a veces fatales.

b.1.2. Métodos indirectos. Tenemos en primer Iugar la utilización de cultivos, adecuados para el

crecimiento y multiplicación del parásito. Los más usados son: N.N.N. y L.I.T., que son bifásico y líquido

respectivamente. En la forma superficial tienen poco valor, ya que no es fácil obtener material en

condiciones de asepsia, además cuando no hay parásitos al examen directo, los cultivos difícilmente son

muy útiles en ciertos casos. En la forma visceral, los más usados son el cultivo de la médula ósea

(mielocultivo) y de la sangre (hemocultivo). Estos cultivos se revisan periódicamente por unas 6

semanas. Es interesante anotar que los autores difieren en cuanto a la sensibilidad del cultivo como

método diagnóstico, variando según la intensidad del parásito de acuerdo a las regiones.

La inoculación en animales sensibles, presenta mayor utilidad en la leishmaniasis visceral. El

animal utilizado es el hamster (género Cricetus). En el caso de las formas superficiales se prefiere la

inoculación cutánea, en el hocico, cola y planta de las patas. En la visceral, la vía intraperitoneal es la

utilizada. El método es demorado, pues la observación de los animales puede prolongarse por varios

meses, sobre todo en las leishmaniasis superficiales. Los materiales inoculados son: triturados de piel

en el caso de formas cutáneas (o mucosa enferma) y médula ósea en la leishmaniasis visceral.

Tanto los cultivos, como la inoculación en animales sensibles, carecen de verdadero valor práctico,

pues no pueden ser empleados como métodos de rutina.

b.2. Métodos inmunológicos.

b.2.1. Reacción intradérmica (RID). El método lnmunológico de valor en las leishmaniasis

superficiales es la reacción intradérmica, conocida como reacción de Montenegro. Se trata de una

reacción de hipersensibilidad tardía, haciéndose su lectura a las 48 o 72 horas. En nuestro

Departamento, se siguen los siguientes criterios de lectura:

La lectura se realiza en mm, iniciando tanto el área del eritema como el de la pápula. Para su

interpretación seguimos el siguiente criterio:

No reactivo: No aparición de pápula ni de eritema.

Reactivo: Dudoso: aparición de eritema sin pápula, o pápula comprendida entre 1 a 4 mm.

Positivo: pápula mayor de 5 mm. acompañada o no de eritema.

Positivo Fuerte: papula mayor de 10 mm. o reacción eritemo-papular acompañada de

vesiculación y/o necrosis.

Es una prueba de valor diagnóstico, muy útil en los casos no recientes de infección de las

leishmaniasis cutánea o cutáneo-mucosa, precisamente cuando el hallazgo de parásitos en las lesiones

no es fácil. Una RID positiva, en un paciente con lesión cutánea o mucosa activa y sospechosa de la

enfermedad, procedente de zona endémica es suficiente para considerar el caso como leishmaniasis y

proceder tratamiento específico. Pero, la reacción permanece positiva después de la curación clínica y

se cree que durante toda la vida del paciente, por eso su valor dismunuye en casos sin lesiones. Por

otro lado, se ha reportado un 10% de positividad de la RID en individuos de zonas endémicas sin

antecedentes de haber padecido la enfermedad, en cuyo caso estaría indicada una cuidadosa

evaluación del paciente.

b.2.2. Formol gelificación. En la leishmaniasis visceral existen pruebas inespecíficas que

tienen utilidad. Una de ellzis es la formolgelificación, que consiste en la opacificación y coagulación del

suero, cuando se le añade 1 a 2 gotas de formol comercial (40%). Se acepta que la inversión de la

relación albúmina/globulina y, según algunos autores la aparición de globulinas anómalas, sean las

causas de una reacción positiva. Se toma el tiempo hasta la aparición de opacificación y coagulación.

Sólo se da valor a las alteraciones ocurridas durante la primera hora, La prueba es inespecífica, pues

varias enfermedades pueden ocasionar las alteraciones proteicas en el suero. En lo que respecta a

Kalazar, difícilmente es negativa después de 3 meses de enfermeda y una reacción intensa antes de 10

minutos, es muy probable que sea por Kalazar.

Un criterio de valorizaclón:

- = negativa, suero no alterado

+ = dudosa, coagulación sin opacificación

++ = positiva, coagulación y opacificación discreta

+++ = positivo fuerte, cóagulación con opacificación acentuada no total.

b.2.3. Reacción de Fijación del Complemento (RFC). Esta reacción puede hacerse

con antígeno homólogo (L. chgasi de cultivo) o antígeno heterólogo de bacilos ácido-alcohol resístentes

(M. tuberculosis y M. butiricum), los cuales se han mostrado más útiles. Es altamente sensible (más del

90%) y en Kalazar se hace positiva a las 3 o 4 semanas de comenzada la infección. Por otro lado, tiene

valor como criterio de curación, ya que se hace negativa cuando la enfermedad cede. tiene como

inconveniente la inespecificidad, pudiendo ser positiva (cuando se usa antígeno heterólogo), en TBC,

Lepra, Chajas cronico y leishmaniasis tegumentaria a títulos bajos. Un problema de diagnóstico

diferencial se plantea con el Chagas agudo, cuyo cuadro clinico es parecido y puede presentar títulos

hasta 1:160

Otras técnicas conocidas en serología como la inmunofluorescencia indirecta, la inhibición de la

hemaglutinación, la contrainmunoelectroferesis y la ELISA, también son utilizadas en el diagnóstico.

b.3. Métodos auxiliares: Uno muy importante es la hamatología, apareciendo anemia, leucopenia

(muy importante), linfocitosis relativa, a veces absoluta, y trombocitopenia.

Otra técnica es la electroforesis, para el estudio de las proteínas séricas. En el Kalazar ocurre una

acentuada hiperganmaglobulimena con marcada hipoalbuminemia. Las alteraciones sericas tienden a

regresar con el tratamiento.

La reacción intradérmica, es negativa en casi todos los casos de Kalazar neotropical, lo cual

parece deberse al estado de inmunosupresión inducido por la parasitosis . Un aspecto interesante, es

que la reacción se torna positiva después de la cura terapéutica en un porcentaje alto de casos.

8. TRATAMIENTO

Las leishmaniasis fueron un grave problema médico hasta el descubrimiento de la acción benéfica

de los antimoniales en 1912. Antiguamente se usaba el Tártaro Emético, pero actualmente se utilizan

los antimoniales pentavalentes. Antibióticos corno la Anfotericina B, se usan para el tratamiento de las

formas mucosas severas que no respondan al tratainiento con atintimoniales.

El antimonial más usado es el antimoniato de N-metil-glucamina (Glucantime), que se utiliza por IM

o IV a razón de 50 mg/kg/día, en 2 series de 10 días cada una, con 10 días de descanso entre series.

Los casos rebeldes se tratan con diamidinas (Pentamidina). En Venezuela, investigadores de Ia

Universidad de los Andes (trujillo, 1987), han reportado beneficio utilizando la combinación de

Glucantime (25 mg/kg) + Sulfato de Aminosidina (10 mg/kg) en series, fundamentalmente en la forma

cutanea de la leishmaniasis.

En el Instituto de Biomedicina de Caracas (UCV-MSAS), actualmente se prueba en pacientes, la

aplicación sub-cutánea de un antígeno preparado con formas promastigotas muertas por calor de un

aislado de L. amazonensis en combinación con BCG. Resultados preliminares han mostrado buena

eficiencia terapeutica en algunos pacientes con formas cutáneas, mucosa y difusa de la enfermedad.

Por su facil aplicación, bajo riesgo y costo, este método inmunoterápeutico es esperanzador, por cuanto

substituiría la actual quimioterapia con drogas de alto costo y de reconocida toxicidad.

9. EPIDEMIOLOGIA, PROFILAXIA E IMPORTANCIA

DE LA LEISHMANIASIS CUTANEO-MUCOSA EN VENEZUEIA

Es una enfermedad metaxénica, cuyo vector es un díptero del género Lutzomyia, estando la dispersión

de la enfermedad estrechamente relacionada con la distribución delinsecto.

La leishmaniasis tegumentaria predomina en las zonas forestales, calidas, humedas, aun cuando hay

tipos que no estan en relación con los bosques, sino con microambientes (micro-climas) donde existen

nichos ecológicos propios de la parasitosis. Las mejores condiciones para su transmisión parecen ser

las siguen a las lluvias, por el desarrollo de gran números de Flebótomos. Tiene importancia la densidad

de los vectores, ya que la infección natural es pequeña. La raza, edad y sexo, no tienen importancia en

la mayor o menor incidencia de la Leishmaniasis tegumentaria, pero sí lo tiene la activiclad de los

individuos que los obliga a tener contacto con los bosques (Agricultores, constructores rurales,

cazadores, guerrilleros). En cuanto a la fuente de infección, tiene como reservorios importamtes

especies de mamiferos silvestres, especialmente roedores, pero se han encontrado infecciones

naturales en otros órdenes: marsupuales desdentados y primates, existiendo asociaciones hospedadorparásito-

vector como en el caso de Didelphis marsupialis (rabipelado), Leishmania braziliensis y

Lutzomyia youngi en los Andes venezolanos. Generalmente se acepta que el nombre no funciona bien

como fuente de infección, de tal manera que son antropozoonosis donde el hombre aparece como

hospedador accidental. Estudios llevados a cabo en nuestro Departamento de Parasitología revelan

datos epidemiológicos que incriminan a animales domésticos (equinos y perros), como probables

fuentes de infección por mantener una enzootia peridoméstica, con potencialidad de transmisión a las

poblaciones humanas susceptibles. La participación del hombre en este aspecto requiere ser me,jor

investigada.

El mecanismo de transmisión es mediante la inoculación de la forma infectante por un flebótomo.

Hasta ahora en el país, de entre una centena de especies descritas, 7 pudieran tener importancia en la

transmisión en las diferentes regiones y focos estudiados. Así por ejemplo, a nivel del pie del monte

andino, región centro-norte y oriental, los vectores L. youngi, L. Ovallesi y L. gomezi, se encuentran

asociadas con la transmisión de L. Braziliensis. En el foco de San Esteban, Estado Carabobo,

investigadores de. Nuestra Universidad (1988) verificaron la infección natural de L. Ovallesi, lo cual

también fue confirmado en Duaca, Estado Lara, por investigadores de la Universidad Centro Occldeiital

(1991).

La enfermedad tiene amplia distribución en Venezuela, estando las zonas endémicas situadas en

los valles del sistema montañoso de Ia costa, depresión de Yaracuy, zonas boscosas de Turén,

algunas regiones de los Llanos y los Andes. Existen focos a sur del Orinoco donde aún falta por

precisar los ciclos epidemiológicos existentes. Según datos del Departamento de Dermatología

Sanitaria del MSAS, se han registrado en Venezuela 31.201 casos de leishmaniasis tegumentaria entre

1965 y 1993, ocurriendo el 75% de los enfermos en los Edos. Táchira, Mérida, Trujillo, Lara, Miranda y

Sucre. Estos estados tienen en común la presencia de extensas zonas montañosas y boscosas, que

son hábitat apropiado para los insectos vectores. En el Edo. Carabobo, hay focos de transmisión en

poblaciones situadas en el piedemonte del sistema montañoso de la costa, como San Esteban,

Patanemo, Goaigoasa, Miquija, El Cambur (Dtto. Puerto Cabello), Trincheras (Dtto. Valencia), Morón,

Urama (Dtto. Mora) y Canoabo (Dtto. Bejuma). En el Edo. Carabobo se han registrado 1.051 casos y

en el Edo. Aragua 634 casos, para el periodo 1965-93.

En cuanto a la profilaxis, las medidas de control van dirigidas fundamentalmente a las áreas

endémicas en comunidades rurales, sin embargo ya han sido reportados focos en zonas periurbanas

de ciudades como Trujillo y Barquisimeto. El tratamiento de los enfermos como fuentes de infección no

se considera importante. Actualmente en el pais se están ensayando dos tipos de vacunación en

comunidades endémicas diferentes. Uno, utilizando un antígeno a base de formas promastigotas

muertas del parásito combinado con BCG, a cargo de investigadores del Instituto de Biomedicina

(UCV-MSAS). El otro en el Edo. Lara, a cargo de investigadores del IVIC y de la Universidad Centro

Occidental, con una vacuna preparada a partir de proteínas específicas de leishmanias incorporadas a

alúmina. El exterminio de los roedores no es práctico como medida de control. El control de los

vectores generalmente, no es aplicable porque son silvestres, pero en las zonas donde hay transmisión

domiciliaria, el uso del DDT u otro insecticida es muy útil. A nivel del hospedador susceptible, que por

razones de trabajo (constructores) o deporte (exploradores) tengan la necesidad de penetrar en áreas

endémicas o enzoóticas, el uso de repelentes varias veces al día y de mosquiteros de malla fina es lo

indicado.

10. EPIDEMIOLOGIA, PROFILAXIA E IMPORTANCIA

DEL KALAZAR EN VENEZUELA.

Existen varias formas epidemiológicas del Kalazar en el mundo. Así por ejemplo, en la India es

una antroponosis pura predominando en individuos entre 10 y 20 años. El ciclo será hombre enfermovetor-

hombre sano, teniendo importancia la presencia de leishmaniasis en la piel por el llamado

leishmaniode dérmico post-kalazar.

En el Nuevo Mundo es una antropozoonosis, teniendo como fuentes de infección el perro, el zorro

y el hombre. El perro es el reservorio más importante como riesgo humano, ya que en este animal el

parasito se encuentra en piel aún aparentemente sana y los vectores que se alimentan de perros, se

infectan en muy alta proporción. En Venezuela, trabajos realizados en nuestro Departamento, dejaron

demostrada la importancia del perro como reservorio. La transmisión es hecha en america por L.

longipalpis, el cual esta presente en los focos de la enfermedad en alta densidad y es capaz de de picar

al hombre, al zorro y al perro. Además, este flebótomo se ha encontrado infectado naturalmente, así

como puede adquirir la infección alimentándose de animales enfermos. Otro vector alterno es la L.

evansi. Los vectores del Kalazar predominan en zonas rurales de terrenos aluvionales, por debajo de

700 metros del nivel del mar.

En Venezuela la enfermedad fue descubierta en 1941, registrándose 21 casos hasta 1960. A partir

de las investigaciones realizadas en nuestro Departamento por el Dr J.W. Torrealba, se incrementa la

casuística en 174 casos mas, entre los años de 1961-69. Para 1970 se descubre una situación

epidémica en el Edo. Sucre, que ha hecho de este estado el productor de aproximadamente el 50% de

la casuística nacional acumulada, para 1991. El Kalazar se encuentra mas concentrado en ciertas

áreas geográficas o focos. Un Foco Central, que corresponde a los estados Guárico-Carabobo-

Cojedes-Aragua, un Foco Occidental entre los estados Portuguesa-Lara-Trujillo, y un Foco Oriental en

los estados Sucre y Anzoátegui. Para el período 1961-91se calculaba el número de casos registrados

por el Departamento de Dermatología Sanitaria, en 734. Cabe destacar que a pesar de su gravedad,

esta enfermedad adolece de un serio problema de sub-registro de casos, ocurriendo con frecuencia, que

se reporta mayor casuística en aquellas regiones donde hay investigadores que trabajan en el tópico.

Así, en el Edo. Carabobo, hemos registrado 16 casos entre 1988 y 1994, en nuestro Departamento de

Parasitología.

Si bien no poseemos aun registros tabulados para los años 1992-93, el Departamento de

Dermatología Sanitaria nos refiere una incidencia de unos 30 casos nuevos por año, a nivel nacional.

Aunque es una enfermedad focal de carácter rural, la migración hacia las ciudades con invasión de

áreas peri-urbanas con presencia del vector, puede condicionar la aparición de focos autóctonos, tal

como ha sucedido en Brasil. Entre nosostros hemos detectado un foco de transmisión con estas

características, en un barrio marginal de] área metropolitana de Valencia (barrio Los Magallanes, San

Diego), en 1988, detectándose 3 casos clínicos. Estudios serológicos demostraron una seroprevalencia

del 24% de la población. Los vectores frecuentes en la zona son L. longipalpis y L. evansi, habiéndose

encontrado 1 ejemplar de esta última especie, infectado con el parásito.

La raza y el sexo, no tienen ninguna influencia, mientras que la edad parece relacionarse mucho con

el tipo epidemiológico mediterráneo, predominando en menores de 15 años. La profesión, puede ser

importante si el individuo tiene que trabajar en zonas endémicas y por eso puede aparecer en los

hombres con mayor frecuencia. En el aspecto profílactico, se recomienda el tratamiento de los enfermos

y la eliminación de los perros positivos y sospechosos en el área endémica. A nivel del mecanismo de

transmisión y del hospedador susceptible, tenemos el uso de insecticidas residuales tipo DDT para el

combate de los flebótomos adultos, el uso de repelentes, mosquiteros de malla fina y alejar las viviendas

de la vegetación espesa.

11. ESTUDIO DE LOS INSECTOS VECTORES, GENERALIDADES Y BIOLOGIA

Los vectores de leismaniasis dipteros , de la Familia Psychodidae por ser muy pequeños con el

tórax arqueado y con cuerpo, las alas y las patas densamente pilosos. Se conocen con varios nombres

populares, tales como "tarayita", "palomilla", "angoleta". No son insectos familiares al habitante de las

ciudades. Las hembras son hematofagas, siendo necesaria la comida sanguínea para la maduración de

los huevos.

Comunmente la fecundación se hace antes de la comida sanguinea. La hembra elimina entre 40

a 70 huevos que son colocados en sitios húmedos, sombríos que contienen material organico. De los

huevos salen las larvas las cuales después de 4 mudas alcanzan el estadio pupal, pupa da lugar al

imago, que al nacer es poco activo pero luego vuela y copula. La duración total del ciclo esta entre 30-

85 días, dependiendo principalmente de factores ambientales como la temperatura y humedad relativa.

La actividad es crepuscular y post-crepuscular, pero en sitios sombreados y húmedos puede tener

actividad diurna. Los abrigos son sitios protegidos, húmedos; el vuelo es generalmente corto, con

períodos de reposos, en pequeños saltos, pero pueden cubrir distancias largas, en vuelo fijo direccional.

En nuestro clima abundan durante los meses calurosos y lluviosos. Algunas especies son fuertemente

atraidas por la luz, prefiriendo en las habitaciones los sitios de mayor iluminación. En cuanto a

preferencias alimentarias, los flebótomos vectores en el continente americano, son eclécticos.

Entre los aspectos mas importantes de su biología se puede mencionar que sufren una

metamorfosis completa y sus larvas se desarrollan en la tierra húmeda que contenga material orgánico

en descomposición. En VenezueIa se hsn incriminado varias especies de flebótomos como de los

vectores de leishmaniasis tegumentaria (ver sección de epidemiologia), en tanto que al L. Longipalpis se

le responsabiliza por la transmisión de la leismaniasis visceral o Kalazar.

Caracterización. Son insectos muy pequeños, generalmente miden 1,5 a 3 mm. de largo,

coloración general gris amarillenta, con ojos muy oscuros que destacan sobre la cabeza. El torax es

"jorobado" y las alas, que son lanceoladas no se pliegan sobre el abdomen cuando el flebótomo está en

reposo, sino que se mantienen hacia arriba, atrás y algo afuera, semejando mariposas muy pequeñas.

El cuerpo, las patas y alas estan densamente cubiertos de pelos, de manera que la venación alar queda

casi oculta.

Tórax. Al igual que todos los dípteros, el mesotórax es el segmento más desarrollado. El mesonoto

es fuertemente convexo y el escutelo bien desarrollado. Las alas son típicamente lanceoladas. En los

ejemplares montados en láminas, es posible observar claramente las nervaduras ya que los pelos que

las recubren se han desprendido. Los haltares son de forma de cachiporras y las patas Iargas y

delicadas.

Abdomen. Es relativamente largo y tubular. Los últimos segmentos están adaptados para la copula

y es posible reconocer la hembra por la presencia de un par de lóbulos cortos que, seproyectan desde el

extremo caudal, son los cerci. A nivel de los últimos segmentos, se puede ver por transparencia un par

de estructuras, las espermatecas que actúan como depósitos de los espermatozoides. Son muy

importantes el punto de vista taxonómico. Por ejemplo, en L panamensis las lespermatecas tienen

numerosos segmentos imbricados, continuándose cada una de ellas con un conducto individual rugoso

que desemboca en un conducto común; este último es el que se abre en la vagina. El aparato copulador

del macho o terminalia masculina, está formado por estructuras diseñadas para atrapar a la hembra

durante la cópula. Consta de 3 pares de apéndices: las gonapófisis superiores, medias e inferiores. La

superior comprende un segmento basal o basistilo y otro distal o dististilo, unidos por una articulación.

Cada uno de los segmentos puede tener cerdas o espinas caracteristicas. La morfología de las

espículas copulatorias y del gubeenaculo son útiles en la taxonomía.

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