Resumen de Inflamación pulmonar

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• Respuesta a infecciones y daño tisular.
• Es un proceso que hace que las células y moléculas encargadas de la defensa lleguen al lugar dañado y que se activen para actuar, y así eliminar la causa de la lesión inicial y de sus consecuencias.

1. Componentes de la respuesta inflamatoria:

• Vasos sanguíneos: cambio en el endotelio, aumento de la permeabilidad, dilatación que ralentiza el flujo.
• Leucocitos
• Cél. Dendríticas
• Cél. NK
• Cél. Epiteliales
• Anticuerpos
• Proteínas del complemento

1. Consecuencias nocivas de la inflamación:

• Es normal que la inflamación vaya acompañada de daño de tejido local y se asocian a signos y síntomas (dolor y deterioro funcional), pero este daño se limita cuando la inflamación se reduce y son de solución espontánea.
• Cuando la inflamación se dirige de manera inadecuada, ya sea actuando contra el propio tejido (enf. autoinmune) o frente a agentes no nocivos(alergias) o de manera descontrolada.

INFLAMACIÓN LOCAL: Limitada al tejido infectado o lesionado. Aunque tienen manifestaciones sistémicas como la fiebre (ejm. Faringitis)

INFLAMACIÓN SISTÉMICA: Algunas infecciones bacterianas se diseminan y la inflamación es sistémica (sepsis o síndrome inflamatorio sistémica)

MEDIADORES DE LA INFLAMACIÓN: Producido por células y derivados de proteínas plasmáticas y son generadas o activadas en respuesta a estímulo inflamatorio.

Los microbios, células necróticas, hipoxia inducen la elaboración de mediadores inflamatorios (inician o amplifican la respuesta inflamatoria).

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CAUSAS DE LA INFLAMACIÓN:

• Infecciones: (bacterias virus, hongos, parásitos) y toxinas microbianas.
• Necrosis tisular: Isquemia (disminución del flujo sanguíneo🡪infarto del miocardio), traumatismos, agresión física o química (T° extremas, radiaciones, sust. Químicas) ocasionan muerte celular y estas células muertas liberan moléculas que provocan inflamación.
• Cuerpos extraños: (Astillas, suturas, suciedad)
• Por sí mismos, por transportar microorganismos, por producir traumatismo tisular.
• Algunas sustancias endógenas depositadas en gran cantidad 🡪 cristales de urato (gota), colesterol(ateroesclerosis), lípidos (síndrome metabólico asociado a obesidad)
• Rx. Inmunitarias (hipersensibilidad): se dirigen contra los autoantígenos (enf. Autoinmunitarias) o contra sustancias ambientales (alergias) o contra microbios.

RECONOCIMIENTO DE MICROBIOS Y CEL. DAÑADAS:

Es el primer paso de la rx. Inflamatoria.

1. Receptores microbianos de las células: Se encuentran presentes en células epiteliales, dendríticas y macrófagos y otros leucocitos.

• En la Membrana plasmática.- Para microbios extracelulares
• En los endosomas.- Para microbios ingeridos.
• En el citosol.- Para microbios intracelulares.

1. Proteínas circulantes:

• Sistema de complemento (actúan directamente contra los microbios y produce mediadores de inflamación).
• Lectina de unión a manosa (reconoce azúcares microbianos favoreciendo la ingestión de estos y la activación del sistema de complemento).
• Colectinas (se unen y combaten contra los microorganismos).

1. Sensores de lesión tisular: Son receptores citosólicos que detectan moléculas liberación o alteradas como consecuencia de daño de daño celular.

• Ácido úrico (por degradación del ADN)
• ATP (por mitocondrias dañadas)
• Disminución de K2+ intracelular (lesión de la MC)
• ADN en el citosol (daño nuclear)

Estos sensores activan a la inflamasoma que induce la producción de la citocina interleucina 1 (IL-1🡪 recluta leucocitos y así da lugar a la inflamación). La mutación con ganancia de función en el sensor son causas de síndromes autoinflamatorios (se utiliza antagonistas de IL-1 como tratamiento).

Participan en los depósitos de urato (Gota), lípidos (síndrome metabólico), cristales de colesterol(ateroesclerosis), amiloide en el cerebro (Alzheimer).

1. Otros receptores: Son receptores para los fragmentos Fc de los anticuerpos y las proteínas del complemento, y es así como reconocen microorganismos opsonizados por estos e inducen la ingestión, destrucción e inflamación.

Quimiotácticos:

• Exógenos🡪 Productos bacterianos
• Endógenos🡪Quimiocinas (citocinas, IL-8), sist. De complemento (C5a), metabolitos del ácido araquidónico (AA) como el leucotrieno B4 (LTB4).

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• Vasodilatación (por histamina que actúa primeros sobre las arteriolas y luego en los capilares.[pic 8]
• Incremento del flujo sanguíneo pero lento (calor y eritema)🡪 Ocasiona el incremento de concentración de los eritrocitos (incremento de la viscosidad), este estancamiento es llamado “estasis”. Durante la estasis también se acumulan leucocitos (principalmente neutrófilos).
• Aumento de la permeabilidad vascular 🡪 Permite que las proteínas y leucocitos abandonen la circulación. Se da en las vénulas poscapilares mediante la contracción de las células endoteliales que aumenta el espacio interendotelial. Inducido por histamina, bradicinina, leucotrienos y otros mediadores. Es una respuesta inmediata que dura de 15 a 30 minutos.

Respuesta de los ganglios linfáticos: También participan en la inflamación aguda y se encargan de filtrar y limpiar los líquidos extravasculares como el edema producido por el incremento de la permeabilidad, leucocitos, residuos celulares y microbios.[pic 9]

Linfangitis (vasos linfáticos), linfadenitis (ganglios linfáticos)

• Marginación: Los glóbulos rojos están confinados en una columna axial central y así empujan a los leucocitos hacia la periferia, ya que también está ralentizado el flujo estas se concentran allí.
• Adhesión: Por selectinas e integrinas. Las citocinas como TNF e IL-1 (secretados por macrófagos, mastocitos, cél. Endoteliales que detectaron lesión, microbios y agentes extraños) inducen en las cél. Endoteliales (de las vénulas posteriores adyacentes a la infección) la expresión de selectina P (también expresadas por plaquetas) y E y el respectivo ligando de la selectina L, además la expresión de ligandos para las integrinas como VCAM-1 y ICAM-1.

Los leucocitos expresan selectina L y ligandos complementarios para selectinas P y E, estas son de baja afinidad. Las selectinas L, E y P son las causantes del rodamiento (adhesión y desprendimiento). En el lugar de lesión se producen también quimiocinas y estas se unen a proteoglucanos de las cél. Endoteliales y son plegadas a la superficie y al unirse a los leucocitos los activan, esta activación ocasiona la transformación de las integrinas a un estado de alta afinidad ocasionando una adhesión firme.

• Migración: “Diapédesis o transmigración”. Principalmente en las vénulas poscapilares. Las quimiocinas actúan sobre los leucocitos adherentes y estimula a que migren a través de los espacios interendoteliales a favor de la gradiente de concentración química (donde se producen las quimiocinas). Existen moléculas de adhesión intercelular (entre cél. Endoteliales) implicados en la migración de leucocitos. Perforan la memb. basal secretando colagenasas.
• Quimiotaxia: Las quimiocinas se unen a receptores de proteínas G y activan a segundos mensajeros que incrementan el Ca2+ citosólico y a su vez se activan otras cinasas. Inducen la polimerización de la actina y la localización de la miosina en la parte posterior. Los leucocitos se desplazan extendiendo unos filopodios y así migran hacia el sitio de inflamación.

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Una vez reclutados los leucocitos, estos deben ser activados para cumplir sus funciones. Su activación es gracias a que presentan los TLR u otros receptores.

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1. Receptores fagocíticos (Reconocimiento)🡪

• R. de manosa (en macrófagos): La manosa y fucosa son terminales de glucoproteínas y glucolípidos, estos azúcares son característicos de las paredes celulares microbianas y es este receptor quien lo reconoce. En cambio, las glucoproteínas y glucolípidos de los mamíferos tienen ácido salicílico o N-acetilgalactosamina, por lo tanto, no es reconocido por este receptor (el receptor es una lectina).
• R. barredores: Fijan lipoproteínas de baja densidad (LDL) oxidadas o acetiladas que ya no interactúan con su receptor convencional.
• R. de opsoninas: Las opsoninas (IgG, C3b, algunas lectinas plasmáticas) son proteínas que marcan microorganismos para ser fagocitados. Los fagocitos expresan receptores para estas opsoninas.

1. Atrapamiento🡪 Después de que una partícula se haya unido a un receptor fagocítico, una extensión de citoplasma(seudópodos) la envuelven y la membrana se pinza formando una vesícula (fagosoma) que rodea a la partícula. Luego el fagosoma se funde con un gránulo lisosómico, dando lugar a la descarga del contenido del gránulo. El fagocito también puede eliminar el contenido del gránulo al espacio extracelular.

2. Destrucción intracelular de microbios y residuos🡪

• Especies reactivas del oxígeno (ERO)
• Óxido nítrico
• Enzimas lisosómicas: Los neutrófilos presentan 2 tipos de gránulos (menores, específicos o secundarios: lisozima, colagenasa, gelatinasa, lactoferrina, activador de plasminógenos, histaminasa y fosfatasa alcalina / mayores, azurófilos o primarios: mieloperoxidasa, bactericidas<lisozima, defensinas>, hidrolasas ácidas, proteasas neutras<elastasa, catepsina G, colagenasas, proteinasas>. Estos 2 tipos de gránulos se unen a los fagosomas liberando su contenido o bien su contenido es expulsado al espacio extracelular.)

Las proteasas ácidas degradan bacterias, las proteasas neutras da lugar a la destrucción de tejidos ya que degrada colágeno, membrana basal, fibrina, elastina y cartílago. La elastasa degrada factores de virulencia de bacterias.

Los macrófagos también contienen hidrolasas ácidas, colagenasa, elastasa, fosfolipasa y activador de plasminógeno.

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