Seyfried en el Toronto International Film Festival de 2009

Se inició en el modelaje y aunque no ha abandonado dicha faceta, su pasión sin duda es la actuación. Su carrera como actriz comenzó en el 1999 cuando obtuvo el papel de Lucy Montgomery en la serie As The World Turns trabajando en veintisiete episodios del 1999 al 2001. También actuó en la telenovela estadounidense All My Children en 2002 y 2003.

Para la película Mean Girls del 2004, originalmente interpretaría a Regina George o a Cady Heron que finalmente las personificaron las actrices Rachel McAdams y Lindsay Lohan respectivamente, y ella interpretó a Karen Smith. Ese mismo año trabajó en un episodio de la serie Law & Order: Special Victims Unit y en 2005, apareció en un episodio de la serie House M. D. Más tarde, Seyfried audicionó para el personaje de Kelly en el remake de terror del 2006, Black Christmas pero finalmente el papel lo obtuvo la actriz Katie Cassidy

Seyfried en el Toronto International Film Festival de 2009.

En 2005 participó en la película dramática Nueve vidas y también actuó en el drama American Gun co-protagonizado por Marcia Gay Harden, Forest Whitaker y Donald Sutherland. Un año después, en 2006, tuvo un papel secundario en la película Alpha Dog y participó en el cortometraje Gypsies, Tramps & Thieves. También participó en las series Wildfire y CSI: Crime Scene Investigation y Justice.

Durante el 2004 y 2006 actuó en la serie Veronica Mars protagonizada por Kristen Bell en un total de doce episodios como Lilly. Amanda elevó su estatus de actriz de Hollywood en 2008 al actuar en el papel de Sophie Sheridan en la comedia musical Mamma Mia! junto a los actores Meryl Streep, Pierce Brosnan y Colin Firth Ese mismo año, trabajó también en el cortometraje Official Selection y en la película Solstice.

En 2009, su popularidad aumentó al ser co-protagonista junto a la actriz Megan Fox en la película de comedia y terror, Jennifer's Body, en donde ella interpreta a Needy Lesnicki. El reparto lo completaban Adam Brody y Johnny Simmons. Fue el mismo año, cuando se estrenó la película dramática Chloe junto a la actriz Julianne Moore. Los sitios web Metacritic y Rotten Tomatoes, calificaron con buenas críticas la película. También participó en la película Boogie Woogie como Paige Oppenheimer.

Las películas que protagonizó en 2010, recibieron críticas mixtas sin embargo, fueron aclamadas por el público y arrasaron en taquilla. En Cartas a Julieta compartió cartel junto al actor Gael García Bernal, interpretando a Sophie. En la película Querido John interpreta al personaje Savannah Lynn Curtis y está basada en la novela del mismo nombre de Nicholas Sparks.

En 2011 protagonizó la película Red Riding Hood interpretando a Valerie (Caperucita Roja) y junto a Justin Timberlake, protagonizó la película In time haciendo el personaje de Sylvia Weis. También actuó en la película

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