Síndrome X Frágil

Síndrome X Frágil

El síndrome del Cromosoma X Frágil (SXF), llamado también Martin & Bell. Es un trastorno hereditario que ocasiona retraso mental, pudiendo ser éste desde moderado a grave, y siendo la segunda causa genética del mismo, sólo superada por el síndrome de Down.

Se hereda ligado al cromosoma X lo que determina que lo padecen los varones y lo transmiten las mujeres ya que el paso de Premutación a Mutación siempre se da a través de una mujer portadora a su descendencia.

Aparece tanto en el hombre como en la mujer aunque es más común en los hombres debido a que cada individuo nace con dos cromosomas sexuales X y Y, mientras que las mujeres tienen dos cromosomas X. Eso significa que los hombres tienen sólo una copia del gen FMR1 y que las mujeres tienen dos copias. Si hay una mutación en uno de esos cromosomas, causa el síndrome en los varones. En las mujeres, sin embargo, el gen FMR1 si existe mutación puede a veces enmascarar el efecto de la mutación en el otro gen. Afecta a aproximadamente uno de cada 1, 200 hombres y a una de cada 2, 000 mujeres de todos los grupos raciales y étnicos.

Historia

En 1943, Martin y Bell descubrieron un tipo de retraso mental hereditario ligado al X, que hoy conocemos como síndrome del X frágil. Ello ya se percataron de ciertas peculiaridades de los rasgos faciales de los pacientes y mencionaron que uno de los pacientes presentaba cara alargada y cejas prominentes.

En 1969, Lubs estudió una familia en la que cuatro varones de tres generaciones diferentes presentaban retraso mental. Los estudios citogenéticos de las muestras de estos pacientes revelaron una constricción inusual en el brazo largo del cromosoma X en el 10-33% de las células en cultivo. En un estudio posterior de la misma familia, Lubs y col., en 1984, describieron rasgos faciales inusuales en los miembros de esta familia que presentaban la afección: caras alargadas, orejas largas con inserción más baja de lo habitual, rasgos faciales asimétricos y cejas prominentes.

También en 1969, Opitz y col. emplearon el término "síndrome de Martin-Bell" para referirse a un caso de retraso mental familiar con características de dicho síndrome. En aquel entonces, nadie había relacionado el síndrome de Martin-Bell con el síndrome del X frágil de Lub.

En 1981, Richards y col. demostraron que ambos síndromes eran en realidad el mismo trastorno. Para ello, estudiaron a la misma familia que habían descrito Martin y Bell y utilizando la técnica de cultivo empleada por Lubs, observaron que todos los varones afectados presentaban el sitio frágil del cromosoma X en el 5-17% de sus células en cultivo.

En 1991, Verkerk y col. describieron un gen asociado al trastorno: el gen FMR-1 1 (acrónimo inglés de Fragile X linked Mental Retardation type 1; retraso mental ligado al X de tipo 1). Este descubrimiento ha traído consigo grandes mejoras en el diagnóstico prenatal y en la identificación de personas afectadas y en el rango de premutación.

Origen del nombre

El nombre del síndrome puede, de entrada, llevarnos a error. En los cromosomas de los pacientes que padecen este trastorno no hay una rotura del cromosoma X, ni siquiera hay un sitio frágil real en el mismo. X frágil hace alusión a una anomalía cromosómica estructural que se detecta en el brazo largo del cromosoma X en algunas células procedentes del paciente bajo ciertas condiciones de cultivo y que, debido a la manipulación de la muestra, puede romperse a nivel de esta anomalía, dando lugar a dos fragmentos cromosómicos. Es decir, el sitio frágil es fruto de la técnica y no se encuentra in vivo, sino sólo in vitro. Por tanto, no puede ser la causa de la enfermedad. Sin embargo, esta técnica de cultivo que permite observar la constricción secundaria del X frágil ha sido el criterio clásico de diagnóstico del trastorno, dado que gracias a ella podemos distinguir afectados de no afectados.

Causa

Es un tipo de mutación conocido como expansión de repeticiones de trinucleótidos, que supone el incremento en la descendencia del número de repeticiones de tres bases del ADN. Este tipo de mutación está asociado con el fenómeno de la anticipación, que se manifiesta como un aumento de la gravedad de los síntomas en sucesivas generaciones.

La mutación que origina el síndrome afecta a una región del cromosoma X en la que se sitúa el gen FMR-1. La expansión del trinucleótido tiene lugar en la región reguladora del gen, siendo este trinucleótido CGG (Citosina-Guanina-Guanina). Cuando el número de repeticiones supera el valor umbral de 230 repeticiones se produce la metilación del gen y, por tanto, éste pierde su función, produciendo así el síndrome del X frágil. Se ha comprobado que la inhibición de este gen también produce el síndrome, aunque cabe destacar que son mucho más frecuentes en la amplificación.

El producto de este gen, la proteína FMR-1, puede encontrarse tanto en el núcleo como en el citoplasma, y a pesar de que su función es aún poco conocida, se ha visto que presenta la capacidad de unirse a determinados ARN mensajeros, por lo que dicha proteína podría estar implicada en el transporte de estos desde el núcleo hasta el citoplasma para su traducción.

La herencia de esta mutación es de tipo dominante ligada al X, aunque no responde a las reglas usuales de dicha herencia, dado que hay portadores varones normales y mujeres portadoras no afectadas que dejarán su impronta (necesaria para la amplificación) e individuos afectados por el síndrome (mayoritariamente varones) entre la progenie de estas últimas.

No obstante, es importante recordar que las personas con la mutación completa, particularmente las mujeres, no siempre tienen retraso mental.

Los varones afectados tienen la llamada “mutación completa” (más de 200 CGGs) este grupo constituyen los de mayor afectación. Las madres portadoras tienen lo que se denomina un “premutación” (de 50 a 200 CGGs), que es inestable y puede llegar a expandirse a “mutación completa”, al tener descendencia. La población normal o no afectada por el SXF, tiene entre 5 y 50 CGGs. No existe, sin embargo, una correlación directa y proporcional entre la mutación o premutación genética y el tipo de déficit que se va a desarrollar.

A la hora de calcular la probabilidad de tener un descendiente afectado es importante considerar interrupciones de las repeticiones CGG por otras secuencias, dado que éstas se consideran preventivas de la expansión. Por ello es importante el análisis de la secuencia de la región Xq27.3 en las familias en las que se ha diagnosticado algún caso. En las familias en las que ha habido un caso de X frágil, alrededor del 10% de los varones normales portan la premutación. Todas las hijas de estos portadores heredarán la premutación, las cuales serán normales, pero sus descendientes varones tienen una alta probabilidad de sufrir el síndrome, debido a que durante la ovogénesis la madre deja su impronta génica en esta región cromosómica, la cual facilita la amplificación durante el desarrollo embrionario temprano de sus hijos, entre el 5º y el 20º día de vida, si bien este es un tema muy debatido y se ha planteado que la amplificación puede producirse durante la meiosis femenina.

Diagnóstico pre-natal

Algunas pruebas prenatales (como la amniocentesis y la muestra del villus coriónico) pueden determinar si el bebé de una madre portadora ha heredado la mutación completa o la pre-mutación.

Para llevar a cabo este diagnóstico pueden emplearse cultivos de amniocitos o la secuenciación a partir de vellosidades coriónicas. También puede utilizarse la técnica pfxa3 para tratar de detectar una banda anormal de 2,3kb. En embriones más desarrollados puede extraerse una muestra de sangre para realizar un frotis sanguíneo junto con anticuerpos monoclonales de ratón contra la proteína FMR-1.

Diagnóstico

Se calcula que entre el 70 y el 80% de las personas afectadas no han sido correctamente diagnosticadas. Lo mejor es un diagnóstico genético.

El médico recomienda el análisis cuando el niño presenta retraso mental, retraso en el desarrollo o autismo, en especial si el niño presenta rasgos físicos o de conducta característicos del X frágil, si existen antecedentes familiares del síndrome o retraso mental de causa desconocida.

Clásicamente, el diagnóstico definitivo de la enfermedad se establecía citogenéticamente, por la expresión del sitio frágil en ciertas condiciones de cultivo. Un sitio frágil es una región o banda cromosómica que aparece como una interrupción no coloreada y que puede romperse mientras se trabaja con la muestra, dando lugar a fragmentos cromosómicos de tamaño definido. Pero como ya se dijo, el sitio frágil no se expresa in vivo. Para que se haga patente es necesario cultivar las células del paciente (linfocitos o fibroblastos) en un medio pobre en ácido fólico y desoxitimidintrifosfato (dTTP) durante, al menos, un ciclo celular. Es decir, es necesario que ocurra la etapa de síntesis de ADN (S) al menos una vez para que esta constricción se manifieste. Esta característica no se puede observar en todas las células sino que solo se puede ver entre un 4 y un 50% de las estudiadas. En todo caso, mediante este análisis no se pueden apreciar los genes, y, por tanto es muy difícil apreciar los estados de pre mutación por lo que no se detectará en las mujeres portadoras ni en los varones transmisores sanos.

Otra forma es a microscopía óptica y con un bandeo cromosómico se puede apreciar una región alargada y condensada próxima al extremo del brazo largo del cromosoma X, entre la banda q27 y q28, si bien

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