Nuevos análogos de ABT 751

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Índice

1.-Introducción.        2

2.-Planteamiento y objetivo.        2

3.-Metodología.        3

3.1.-Síntesis.        4

3.2-Aislamiento y purificación.        6

3.3-Determinación estructural.        6

4.-Discusión        9

4.1-Reacción de 2-amino-3-hidroxipiridina con cloruro de p-metoxibencenosulfonilo (1).        9

4.2-Funcionalización de la amina.        10

4.3-Obtención de sulfonatos (5, 8, 10, 13, 14).        11

4.4-Actividad antiproliferativa.        12

5.-Conclusiones        12

6.-Bibliografía        12

7.-Agradecimientos        13

1.-Introducción.

Las células cancerosas se caracterizan por una desregulación de la división celular. Los microtúbulos juegan un papel fundamental en la mitosis, por lo que la tubulina (su principal componente) se ha convertido en una importante diana anticancerosa y antiparasitaria.[1] Los ligandos del sitio de la colchicina, como ABT-751 (Fig. 1), actúan inhibiendo la polimerización de la tubulina [2] y se han convertido en un foco de atención en la búsqueda de nuevos antimitóticos por ser sintéticamente accesibles, no ser sustratos de transportadores de resistencia múltiple (como MDR), inducir apoptosis en las células tumorales y, algunos de ellos, interrumpir el riego sanguíneo de tumores sólidos actuando sobre el endotelio vascular.

El sitio de la colchicina tiene tres subzonas (Fig. 1) [1]. La mayoría de los ligandos del sitio de la colchicina interaccionan solamente con dos de las tres. ABT-751 es una sulfonamida desarrollada para actuar por vía oral que interacciona favorablemente con las tres. Sin embargo, ABT-751 presenta problemas de potencia y baja solubilidad acuosa. El objetivo de este trabajo es sintetizar análogos activos de ABT-751 con una mejor solubilidad acuosa.

2.-Planteamiento y objetivo.

El objetivo de este trabajo es poner a punto la metodología sintética para obtener análogos más solubles de ABT-751, introduciendo en su estructura grupos más hidrosolubles. La sustitución de la sulfonamida de ABT-751 por un sulfonato conduce a análogos más potentes,[1] [4] por lo que se decidió explorar esta modificación. Al mismo tiempo se proponen modificaciones en la posición 2 de la piridina para incrementar la solubilidad acuosa, como por ejemplo la sustitución de la diarilamina por una N,N’-diarilurea.

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De acuerdo con este planteamiento se proponen las siguientes modificaciones:

-Anillo A: mantener el p-metoxifenilo o sustituirlo por un 2-naftilo (para incrementar la potencia).[5]

-Puente A-B: se ha sustituido la sulfamida por un sulfonato para incrementar la potencia.[4]

-Anillo B: se mantiene, excepto el cambio del nitrógeno de la sulfonamida que es un hidroxilo en el sulfonato.

-Puente A-C: se ha buscado aumentar la solubilidad mediante la formación de ureas o aminas básicas.

-Anillo C: fenilos o alquilos pequeños para explorar la zona 3.

3.-Metodología.

Durante este trabajo se ha seguido una metodología común, consistente en la realización de las reacciones (cada tipo en unas condiciones específicas) seguido de procedimientos generales de aislamiento, purificación y caracterización de los productos obtenidos en las mismas. En este apartado se describe cada metodología sintética y las técnicas empleadas para aislar, purificar y determinar la estructura de los compuestos.

3.1.-Síntesis.

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3.1.1-Obtención de sulfonamidas (1) y sulfonatos (5, 8, 10, 13, 14).

La amina (obtención de sulfonamidas) o el fenol (obtención de sulfonatos) y 1,1 equivalentes [1] de cloruro de sulfonilo se disuelven en diclorometano y se agitan a temperatura ambiente durante 24 – 48 h. El producto se vierte sobre hielo, se extrae con diclorometano, lavando con agua hasta pH neutro de las aguas de lavado, se seca con Na2SO4 anhidro, se cromatografía en columna y se cristaliza.

3.1.2-Metilación con yoduro de metilo.

A 100 mg del producto de la reacción 1 (obtención de sulfonamidas) en diclorometano se añaden 3 equivalentes de yoduro de metilo, dos lentejas de NaOH trituradas y una punta de espátula de hidrógeno sulfato de tetrabutilamonio [7]. Tras cinco días en agitación y atmósfera inerte se vierte sobre hielo, se extrae con diclorometano, lavando con agua saturada de NaCl hasta pH neutro de las aguas de lavado, se seca con Na2SO4 anhidro, se filtra y se evapora.

3.1.3-Metilación con sulfato de dimetilo.

A una disolución de 100 mg del producto de la reacción 1 en 15 ml de diclorometano se añaden 200 mg de NaOH disueltos en 5 ml de agua, 5 equivalentes de sulfato de dimetilo y 5 mg de bromuro de tetrabutilamonio [8]. La reacción se filtra y se extrae con diclorometano, lavando con agua hasta pH neutro de las aguas de lavado, se seca con Na2SO4 anhidro, se filtra y se evapora.

3.1.4-Acetilación.

Se disuelven 100 mg del reactivo en 100 μl de piridina y 500 μl de diclorometano se añaden 200 µL de anhídrido acético. Tras cuatro días en agitación y a temperatura ambiente, se vierte sobre hielo, se extrae con diclorometano, lavando con HCl 2N, NaHCO3 al 5% y agua saturada de NaCl hasta pH neutro de las aguas de lavado, se seca con Na2SO4 anhidro, se filtra y se evapora y se cromatografía en columna.

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