ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE AMINOACIDOS

PRESENTACION

Las enfermedades metabólicas son enfermedades genéticas que afectan a los aminoácidos basadas en una alteración de una enzima que hace que un proceso metabólico quede bloqueado, son monogenéticas de herencia autosómica recesiva en su mayoría con alto riesgo de recurrencia. Las enzimas anormales son producidas por la alteración de un gen, como consecuencia se ocasiona una acumulación o déficit de sustratos o productos de la vía metabólica en la que participa dando lugar a alteraciones bioquímicas características de cada enfermedad metabólica.

Actualmente se conocen más de 70 enfermedades de este tipo. Se trata de enfermedades raras, cuya incidencia es de un caso cada 10000 para la cistinuria, homocistinuria o alcaptonuria. No obstante estos transtornos ocurren probablemente en uno cada 500 o 1000 nacidos vivos. La heterogeneidad bioquímica y genética es frecuente entre las aminoacidopatías lo que refleja la presencia de diversos defectos moleculares. En la actualidad se utilizan pruebas masivas neonatales para descartar este tipo de enfermedades ya que las manifestaciones clínicas de las mismas pueden prevenirse si se efectúa precozmente el diagnóstico y tratamiento.

ALTERACIONES METABÓLICAS DE LOS AMINOÁCIDOS

Las enfermedades metabólicas son un conjunto de enfermedades en las que una o varias vías metabólicas están alteradas o no funcionan correctamente, como consecuencia de este mal funcionamiento, los aminoácidos o las sustancias de degradación de los mismos no son transportados de forma correcta o eliminados, en otros casos, y se acumulan en el organismo produciendo daños que en muchos ocasiones son irreversibles. Cuando existe un error metabólico, puede ser que alguna de estas reacciones no se produzca tan eficazmente como sería de esperar y, lógicamente, los compuestos anteriores a la reacción se acumulen, mientras que los que debieran formarse, a partir de la misma, estén deficitarios. Son enfermedades con una baja incidencia, que entran a formar parte de las enfermedades denominadas enfermedades raras (incidencia inferior a 5/ 10.000).

Los aminoácidos entran a formar parte del metabolismo intermediario intra y extracelular a través de vías endógenas (biosíntesis y proteólisis hística) y exógenas (dieta proteica y nitrógeno no proteico). El plasma y otros fluidos contienen aminoácidos, ligados o no a proteínas, en proporciones diferentes de las de los compartimientos intracelulares. Estas proporciones son relativamente constantes (dependen de la edad) y reflejan por lo tanto variaciones fisiológicas (circadianas y hormonales , y también las alteraciones patológicas del metabolismo intermediario. Las alteraciones de su metabolismo pueden ser adquiridas o genéticas, causadas por errores congénitos; es decir mutaciones del DNA que alteran la estructura de una proteína y con ello su función.

Todas ellas son de origen genético y la deficiencia enzimática puede producir una alteración en el catabolismo o en el transporte del aminoácido correspondiente.

El tratamiento dietético en estas deficiencias enzimáticas es más complicado que el de las alteraciones producidas por los hidratos de carbono, puesto que es difícil encontrar alimentos en donde un determinado aminoácido se encuentre ausente o por el contrario se encuentre en cantidades suficientemente pequeñas como para no perjudicar al niño.

En los casos en que el déficit enzimático afecta a la degradación de un aminoácido esencial, se deberá tener en cuenta que el organismo es incapaz de sintetizarlo y aunque no puede degradarlo, sí que necesita una determina cantidad del mismo para sintetizar otros metabolitos, por lo que se hace necesario administrarlo con los alimentos de la dieta, pero siempre controlando las cantidades del mismo en la sangre del niño.

ACIDEMIAS ORGÁNICAS:

Los defectos congénitos del metabolismo inciden no solo en el primer paso de degradación (transaminación) del aminoácido, sino también en etapas posteriores, de manera que los metabolitos acumulados no son ya aminoácidos sino fundamentalmente ácidos orgánicos. Estos errores metabólicos descritos a lo largo de las vías catabólicas de varios aminoácidos, especialmente ramificados, aromáticos y la lisina, constituyen un capítulo esencial del conjunto de enfermedades denominadas acidemias orgánicas que comprende también múltiples alteraciones del metabolismo de lípidos y glúcidos.

FENILCETONURIA E HIPERFENILALANINEMIA

La fenilcetonuria, también conocida como PKU, es un error congénito del metabolismo causado por la carencia de la enzima fenilalanina hidroxilasa o de la dihidropterina reductasa (DHPR), lo que se traduce en la incapacidad de metabolizar el aminoácido tirosina a partir de fenilalanina en el hígado. Es una enfermedad congénita con un patrón de herencia recesivo. Es un tipo de hiperfenilalaninemia.

La fenilcetonuria (del inglés phenylketonuria = PKU) es un trastorno del metabolismo; el cuerpo no metaboliza adecuadamente un aminoácido, la fenilalanina, por la deficiencia o ausencia de una enzima llamada fenilalanina hidroxilasa. Como consecuencia, la fenilalanina se acumula y resulta tóxica para el sistema nervioso central, ocasionando daño cerebral.

ANTECEDENTES HISTÓRICOS

Esta enfermedad, de tipo oligofrénico, fue descrita por primera vez por el médico noruego Ivar Asbjørn Følling en 1934 cuando detectó la enfermedad en dos niños con retardo motor y mental cuya madre explicaba que los pequeños tenían un olor peculiar en la orina y el sudor. Éste síntoma específico recuerda al de los ratones o de establo y se nota en todos los afectados de fenilcetonuria. Al parecer es provocado por el ácido fenilacético eliminado vía renal y a través de los poros de la piel. El doctor Følling creó un test con el que pudo detectar la acumulación delácido fenilpirúvico por el color verde que produce al contacto con el cloruro férrico. Følling llamó primero a la enfermedad imbecillitas phenylpyruvica en virtud de que en las observaciones que hacía de la enfermedad notaba que esta cursaba con un grave daño cerebral. Posteriormente y durante algún tiempo la enfermedad llevó su nombre: enfermedad de Følling. No fue sino hasta 3 años después de la primera descripción de la enfermedad que Lionel Penrose y Juda Hirsch Quastel la bautizaron como fenilcetonuria, que fue considerado un nombre más específico y con que se le conoce actualmente. Durante 25 años fue utilizado la prueba de reacción del cloruro férrico de Følling para la detección de la enfermedad en Europa y Estados Unidos.

En 1947, el doctor George A. Jervis, quien sería director del Instituto para la Investigación Básica de Problemas del Desarrollo, observó que cuando se administraba una dosis de fenilalanina a individuos sanos, se elevaba la tasa formación de tirosina, otro aminoácido. Sin embargo, cuando se suministraba la fenilalanina a individuos que padecían fenilcetonuria, no presentaban tal elevación. Los avances en el tratamiento no se iniciaron hasta 1953, año en que Jervis demostró que el defecto enzimático de la enfermedad involucraba la deficiencia de la enzima fenilalanina hidroxilasa que cataliza la reacción bioquímica que transforma la fenilalanina en tirosina. Ese mismo año, el doctor alemán Horst Bickel determinó que el exceso de fenilalanina en la dieta era la causa de la conducta hiperactiva y descontrolada de los pacientes con la enfermedad. Decidió, a petición de la madre de una de sus pacientes de dos años de edad, crear una dieta baja en fenilalanina, lo que mejoró sustancialmente la calidad de vida de la niña. A partir de las nuevas evidencias se publicaron varios trabajos en los que se demostraba la efectividad de las dietas bajas en fenilalanina, basadas en los hallazgos del doctor Jervis. Estos eventos llevaron a la creación de los programas de exámenes a recién nacidos que hoy en día se siguen utilizando.

En 1983, los doctores Li Chen y Savio L. C. Woo, ambos del Departamento de Medicina Celular y Genética, en la Escuela de Medicina Mount Sinai, aislaron e identificaron por primera vez el gen que codifica la elaboración de la enzima fenilalanina hidroxilasa, cuya carencia es responsable de la enfermedad.

ETIOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD

La fenilcetonuria tiene como rasgo principal la herencia genética autosómica recesiva, es decir, los padres son portadores de los genes defectuosos y al ser traspasados de ambos progenitores, la enfermedad se expresa en los descendientes.

La causa de la enfermedad es la carencia de la enzima fenilalanina hidroxilasa (FAOH) o de la dihidropterina reductasa (DHPR) (también llamada tirosina hidroxilasa).

Ambas enzimas son responsables de la hidroxilación del aminoácido fenilalanina en la reacción que produce tirosina. Por ello, el defecto o falta de alguna de ellas determina un incremento de la concentración sanguínea de fenilalanina al impedirse su transformación en tirosina. También se aumenta la transaminación de la fenilalanina como vía metabólica alternativa, y asimismo se acumulan los metabolitos fenilpiruvato, fenilactato y fenilacetato. El defecto en la síntesis de FAOH se debe a una anomalía génica localizada en el cromosoma 12, y el de la DHPR en el cromosoma 4. Existen también formas de la enfermedad con déficits parciales.

El fenilpiruvato es un neurotransmisor que afecta gravemente al cerebro durante el crecimiento

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