ANEMIA FERROPÉNICA Metabolismo del Fe

ANEMIA FERROPÉNICA

Metabolismo del Fe

Mayor parte del Fe se encuentra en la Hb cuya síntesis y degradación domina el recambio metabólico del Fe.

Hb

• Grupo hemo 🡪 Se sintetiza en los hematíes nucleados en la MO y en los reticulocitos por una vía que finaliza con la incorporación del Fe en la protoporfirina 9 mediante la ferroquelatasa.
• Rotura del grupo hemo 🡪 Se produce principalmente en células fagocíticas sobre todo en las del bazo, hígado y MO.
• Hierro se libera del grupo Hem por la HEMOOXIGENASA y se reutiliza en mayor parte para sintetizar el hemo.
• Hb 🡪 usa 30mg/día de Fe para ser sintetizada y la mayor parte se obtiene de lisis de hematíes viejos.

En la mayoría de hombres y mujeres posmenopáusicas hay cierto “depósito” de Fe 🡪 En forma de ferritina o hemosiderina (derivado de la ferritina insoluble) 🡪 está disponible para síntesis de hemo en caso de necesidad.

En mujeres jóvenes y niños el depósito de Fe es casi nulo o escaso.

Transferrina

• Proteína fijadora de hasta 2 moléculas de Fe 🡪 responsable del transporte extracelular
• Mayoría de células obtienen el Fe a partir de la transferrina diférrica 🡪 se une a los receptores de transferrina RTf en la superficie celular 🡪 Se produce internalización en forma de vesículas 🡪 se libera el Fe 🡪 se transporta al citoplasma y se devuelve la apotransferrina (proteína sin Fe) al plasma para su reciclado.

[pic 1]

Absorción del Fe de la dieta 🡪 Depende de cantidad, biodisponibilidad y necesidades de Fe del organismo. Dieta occidental normal da 15mg/día 🡪 se absorbe 5-10% (1mg) en la luz intestinal que se transfiere a la sangre portal.

NO HEM 🡪

1. Se libera de la comida como Fe3+ (férrico) y se reduce a Fe2+ (ferroso) por acción del citocromo b duodenal (DCYTB) que es una ferrireductasa
2. Fe es transportado a través del borde en cepillo de la membrana por la proteína transportadora de metales divalentes (DMT1)
3. Parte del Fe se incorpora a la ferritina y se pierde cuando las células se descaman.
4. Fe destinado a ser retenido en el organismo es transportado a través de la membrana serosa por la ferroprotina-1.
5. Fe2+ se oxida por la hefaestina o de la ceruloplasmina plasmática 🡪 Fe3+ 🡪 Se una a la transferrina

Fe HEMO 🡪

1. La hemoglobina y la mioglobina son digeridas en el estómago y en el intestino delgado.
2. Grupo hemo 🡪 captado por los receptores del hemo en la membrana con borde en cepillo
3. Fe 🡪 liberado intracelularmente por la hemoxigenasa antes de penetrar en el lábil depósito de hierro y seguir una ruta común con el hierro de origen no hemo.

Regulación de la absorción de hierro 

Regulado en:

• Captación por la mucosa 🡪 HIF-2α (mediador de la adaptación celular a la hipoxia) 🡪 regular transcripción del gen que codifica al DMT1 y por lo tanto la captación de Fe por la mucosa 🡪 Las células epiteliales que se van desarrollando en las criptas de Lieberkühn tiene contenido de Fe que refleja el valor del Fe plasmático por saturación de la transferrina 🡪 Sirve para programar a las células para que absorban hierro según van diferenciándose a lo largo de las vellosidades.
• Transferencia a la sangre 🡪 Depende de requisitos de Fe de la masa total de células eritrocitarias y el nivel de depósitos férricos 🡪 Regulación se realiza por la hepcidina (péptido sintetizado en el hígado en respuesta al Fe y la inflamación)

HEPCIDINA 🡪 Péptido de 25 aa 🡪 modula biodisponibilidad del Fe porque promueve internalización y degradación de la ferroportina (transportador de Fe esencial para absorción de Fe en el duodeno y para reciclaje/salida de Fe de los Macrófagos)

↑hepcidina → Desactivan tanto absorción duodenal de Fe como liberación de Fe de Mos

↓ hepcidina → promueven absorción de Fe y reciclaje/movilización de Fe del grupo Hem de los Mos

.-. HEPCIDINA ↑ en sobrecarga de Fe y ↓ en déficit de Fe.

Producción de hepcidina → inducida por reacciones inflamatorias agudas tipo II → IL6, pero no IL1 o TNFα → FAVORECE mecanismo para inflamación que afecta biodisponibilidad de Fe.

Captación y liberación del hierro celular

1. La transferrina diférrica → se une con gran afinidad al RTf1 (EN membrana celular) → forman un complejo que inicia la endocitosis de la membrana local = ENDOSOMA
2. ENDOSOMA contiene al complejo transferrina-receptor de la transferrina. El pH del endosoma se reduce por una bomba de protones e induce un cambio en la conformación de la holotransferrina, provocando que libere el hierro.
3. Fe es reducido por una ferrirreductasa unida a la membrana (antígeno epitelial de la próstata 3 transmembrana 6, STEAP3, en las células eritroides) y transportado al citoplasma por la DMT1.
4. Este hierro se almacena a continuación como ferritina o se utiliza en el interior de la célula.
5. Fe destinado al grupo hemo y a los grupos hierroazufre (Fe-S) mitocondriales es transportado al interior de las mitocondrias por la mitoferrina, para luego ser incorporados a la protoporfirina por la ferroquelatasa.
6. La apotransferrina y el receptor de la transferrina del endosoma regresan rápidamente a la superficie celular, donde se disocian a pH neutro de forma que el ciclo pueda comenzar de nuevo
7. MØs reticuloendoteliales reciclan Fe resultante de la degradación de la Hb de los hematíes senescentes → engloban los hematíes y liberan el Fe de las células sin utilizar la hemoxigenasa → Fe es rápidamente cedido a la transferrina plasmática o almacenado como ferritina.
8. Ferroprotina → transporta Fe al plasma → ACTIVIDAD está sujeta a una regulación negativa por el péptido hepcidina que se fija a la ferroprotina desde fuera, induciendo su endocitosis y degradación.
9. Regulación al alza de hepcidina por → La interacción de la transferrina diférrica, proteínas morfogenéticas óseas (PMO), interleucina (IL)-6 y otras citocinas inflamatorias con los receptores de la superficie celular RTf1, RTf2, la hemojuvelina (HJV) y el receptor de IL-6
10. ↑ eritropoyesis →↓síntesis de hepcidina y ↑ absorción y biodisponibilidad de Fe para la producción de Hb.

Almacenamiento del hierro 

Hay dos formas de almacenar hierro:

1. Forma soluble → ferritina → Proteína esférica, tiene un núcleo de fosfato hidróxido de Fe → Puede contener hasta 4.000 átomos de Fe → componente proteico = apoferritina y ferritina es la apoferritina fijada al Fe → ferritina se encuentra en todas las células > en hígado, bazo y MO.
2. Insoluble → Hemosiderina → Forma desnaturalizada de la ferritina, cuya cubierta proteica está parcialmente degenerada → Permite que se agreguen los núcleos de Fe. Los depósitos de hemosiderina se visualizan fácilmente con la ayuda de un microscopio óptico como áreas de positividad del azul de Prusia tras la tinción de cortes del tejido con ferrocianuro potásico en ácido.

Regulación del metabolismo del hierro

Proteínas férricas implicadas en transporte y almacenamiento están controladas por proteínas reguladoras del hierro: IRP1 e IRP2.

• IRPs→ Dependen directamente de la cantidad de Fe en el interior de la célula. En función de dónde se encuentren los elementos de respuesta al Fe objetivo → pueden inhibir o favorecer la traducción de muchas proteínas implicadas en el metabolismo del hierro.

• Cuando el depósito lábil de hierro es deficitario → IRP1 tiene un sitio de unión disponible para los IRE.

• IRE → regiones del ARNm que forman estructuras en horquilla o en tallo-bucle
• Cuando el hierro escasea la IRP se une al IRE e inhibe la síntesis de ferritina.

Transporte del hierro en el plasma 

Casi todo el hierro del plasma está estrechamente unido a la transferrina, que habitualmente solo está saturada con hierro a menos del 50%.

...