Agonistas adrenérgicos

Agonistas adrenérgicos

Se trata de fármacos que estimulan los receptores sobre los que actúa el Sistema nervioso Simpático. Se pueden llamar también simpaticomiméticos (imitan las acciones de los neurotransmisores de las neuronas post ganglionares del Sistema Nervioso Simpático, que es la noradreanalina).

• Síntesis y degradación de las catecolaminas
• Clasificación de los receptores adrenérgicos

Catecolaminas

Dentro de aquellos neurotransmisores y aquellos fármacos capaces de estimular este tipo de receptores, existe un grupo de medicamentos que se denominan catecolaminas (poseen un grupo catecol y una cadena de etilamina que cuelga del anillo benzénico, que es el catecol) y una cadena etil amino

• Adrenalina
• Noradrenalina (noreprinefina)
• Dopamina

Se sintetizan en el organismo por un precursor comun, que es el amino acido tirosina. Algunas neuronas post ganglionares del SNSimpatico a veces es colinérgica y actua el acetil colina sobre los receptores muscarinicos, entonces no siempre la noradrenalina

Síntesis y degradación de las catecolaminas

La síntesis de las diferentes catecolaminas (principalmente la adrenalina, la noradrenalina y dopamina) parte de un precursor común que es el aminoácido tirosina. Este aminoácido tirosina requiere 4 enzimas para transformarse en adrenalina (también se puede llamar epinefrina, porque esta al lado del riñon):[pic 1]

1. A través de la tirosinahidroxilasa se forma L-dopa (o levodopa)
2. A través de la dopa-descarboxilasa se forma dopamina
3. A través de la dopamina-ß-hidroxilasa se forma noradrenalina
4. A través de la feniletanolamina-N-metil-transferasa se forma adrenalina

Los 4 enzimas no siempre se expresan juntos en la célula:

solamente se expresan todos en las células cromafines de la glándula adrenal (allí se produce adrenalina) y también en algunas neuronas del tronco cerebral.

• Carecen de la última enzima (feniletanolamina-N-metil-transferasa) las neuronas postganglionares del SNS y algunas células cromafines de la médula de la glándula adrenal.
• Carecen de feniletanolamina-N-metil-transferasa y de dopamina-ß-hidroxilasa ciertos grupos neuronales del SNC, como el núcleo nigroestriado y algunas células periféricas del sistema entérico. De esta forma, generan, como neurotransmisor, dopamina.

Las catecolaminas se almacenan en gránulos o vesículas, quedando protegidas de la acción de las enzimas que son capaces de metabolizarlas.

La inactivación enzimática de las catecolaminas tiene lugar, fundamentalmente, mediante 2 enzimas que se denominan catecol-oxi-metil-transferasa (COMT) y monoamino-oxidasa (MAO), existiendo 2 isoformas (isoenzimas) de esta: la monoamino-oxidasa A y la monoamino-oxidasa B. Generalmente se recapta el 80% de noradrenalina liberada por las terminaciones nerviosas o por otras células no neuronales.

Clasificación de los receptores adrenérgicos

Los receptores adrenérgicos se clasifican en 2 clases, dependiendo de las respuestas obtenidas en diversos órganos a las 2 catecolaminas naturales (adrenalina y noradrenalina) y a otra catecolamina sintética (isoprenalina o isoprotererol):

• Receptores α        Estimulados, según un orden de potencia, por adrenalina, según un menor grado de potencia, por la noradrenalina y en menor medida por la isoprenalina.[pic 2]

Ad > NA > IP = Alfa

Los receptores α, a su vez, fueron divididos en 2 subgrupos:

Receptores α2 🡪 con capacidad inhibitoria de la liberación de noradrenalina, provocada por la propia estimulación de las fibras noradrenérgicas. Son receptores presinápticos que modulan o inhiben la liberación de más noradrenalina. Se encuentran en la misma neurona

Existen también antagonistas específicos para cada uno de esto dos subreceptores α.

• Receptores ß 🡪 Estimulados, con el orden de potencia, en primer lugar, por la isoprenalina, menos potentemente por la adrenalina, y apenas por la noradrenalina.

IP > Ad > NA = Beta

Los receptores ß, a su vez, fueron divididos en 2 subgrupos:

• Receptores ß1 🡪 con predominio en el corazón y con afinidad alta y similar para la adrenalina y la noradrenalina.
• Receptores ß2 🡪 Localizados principalmente en el músculo liso y con 10-50 veces más afinidad por la adrenalina, que por la noradrenalina.

Existen igualmente antagonistas específicos para cada uno de esto dos subreceptores ß. Existe un tercer receptor, denominados receptor ß3 que predomina en el tejido adiposo, pero no se conoce bien su función, no existen medicamentos que actúen sobre este tipo de medicamento. Actualmente, no se sabe exactamente cual es su función, ni tampoco existen fármacos específicos que sean capaces de               estimular este tipo de receptor o de bloquearlo.

La existencia de ambos tipos de receptores fue verificada por la existencia de antagonistas que bloqueaban selectivamente las acciones α (como es el caso de la ergotamina) y antagonistas que bloqueaban selectivamente las acciones ß (como es el caso del propanolol).

La existencia de todos los tipos de subreceptores se confirmó mediante técnicas con ligandos radiactivos específicos.

Localización de los receptores adrenérgicos

• Lo más frecuente es que un órgano presente receptores ß1 y ß2, variando la proporción en la que se encuentran. Así existen más receptores ß1 que ß2 en el corazón, y al revés sucede en el útero.
• También suelen coexistir ambos tipos de receptores α: receptores α1 y α2, variando su proporción y localización. Así, por ejemplo, las plaquetas presentan solamente receptores α2; los hepatocitos y las células de la glándula parótida poseen más receptores α1 y en el músculo liso existe un porcentaje similar de ambos.
• Los receptores α1 y ß1 se localizan en la membrana postsináptica de la sinapsis noradrenérgica.
• Los receptores α2 y ß2 (más sensibles a la adrenalina) se localizan con más frecuencia, extrasinápticamente en los tejidos y en las células que reciben escasa o nula inervación directa. Además, existe una localización presináptica con una función inhibitoria (α2) o facilitadora (ß2) de la liberación de noradrenalina.

Acciones de catecolaminas naturales y sintéticas

Muchos fármacos activan en mayor o menor grado ambos tipos de receptores, pero algunos muestran una actividad específica por un tipo de receptor y esta especificidad realmente se aprecia solamente a concentraciones bajas.

• Catecolaminas naturales:

• Adrenalina 🡪 estimula, de forma muy potente, ambos tipos de receptores (α y ß)

• Corazón 🡪 Posee abundantes receptores α y ß, pero los receptores ß son más sensibles que los receptores α, respondiendo a dosis menores. Por tanto, la administración subcutánea suele producir acciones predominantemente ß. Tras la administración de adrenalina, sobre el corazón aparece un aumento de la frecuencia cardiaca, de la velocidad de conducción y de la fuerza de contracción: esta es una acción ß1. Aparece también vasodilatación de las arteriolas del área muscular de las coronarias y de otros territorios: esta es una acción ß2. De esta forma se reduce la presión diastólica y aparece una taquicardia refleja que incrementa la frecuencia cardiaca. Pero a dosis altas, la adrenalina eleva la presión arterial al activar los receptores α1 y α2 de las arteriolas
• Vasos sanguíneos 🡪 Poseen abundantes receptores α y ß, pero los receptores ß son más sensibles que los receptores α, respondiendo a dosis menores. Por tanto, la administración subcutánea suele producir acciones predominantemente ß. Aparece vasodilatación de las arteriolas: esta es una acción ß2. A dosis altas, la adrenalina eleva la presión arterial al activar los receptores α1 y α2 de las arteriolas
• Bronquios 🡪 Sobre el músculo liso del árbol bronquial, ejerciendo una acción ß2, la             adrenalina provoca broncodilatación. A veces puede causar vasoconstriccion de la mucosa respiratoria y disminuye el edema que hay durante la congestion, osea dá un efecto anticongestivo
• Útero grávido y a término (próximo al parto) 🡪 La adrenalina reduce la frecuencia de las contracciones uterinas: es una acción ß2
• Ojo 🡪 La adrenalina incrementa la contracción del músculo radial (¡no esfínter!) del iris y por tanto produce midriasis (dilatación de la pupila).
• Tracto gastrointestinal 🡪 la adrenalina ejerce una acción relajadora sobre el tracto gastrointestinal
• Efectos metabólicos 🡪 Debido a la activación de los receptores ß, se inhibe la formación de glucógeno a partir de glucosa (glucogenogénesis), favoreciéndose por otro lado la glucógenolisis (formación de glucosa a partir de glucógeno), lo que ocasiona hiperglucemia. Además, se incrementan todas las reacciones metabólicas que tienden a producir glucosa: se activa la gluconeogénesis. Existe una inhibición de la secreción de insulina (acción α2), con lo cual se incrementa aún más la glucemia, se ve favorecida la lipolisis, la formación de AG y la formación de cuerpos cetónicos.
• La adrenalina tiene muy poca capacidad de pasar la barrera hematoencfelaica, por lo que no suele producir efectos centrales. Cuando administramos adrenalina causa efectos como temblor, ansiedad, pero por una cosa del sistema periferico, no porque actuen en el sistema nervioso central

La adrenalina se da por via topica en forma de colirios y de pomadas oftalmicas. Se comericailiza en 1/1000 en forma de cloridrato de adrenalina, osea un 1 mg/ml. Para intravenosa directa se debe diluir en 10 ml de suero fisiologico y hay que administrarla letntamente. En perfusion itnermitente se administra en sun suero de 250 o 500 ml fisiologico o salino. Para intramuscular hay que evitar unos musculos para evitar una fuerte vasoconstriccion. Por via endotraquial en aquellas soluciones en la que via intravenosa es inaccesible, pero la dosis necesaria es del doble en comparacion a la itnravenosa

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