Sintesis De Farmacos Adrenergicos

Síntesis de fármacos adrenérgicos

1. Ariletilaminas

Las ariletilaminas constituyen una familia particular de arilalquilaminas cuya síntesis puede plantearse según diversas aproximaciones.

Métodos generales de síntesis de ariletilaminas

Uno de los métodos más habituales es la aminación reductora sobre una cetona o un aldehído adecuado. Conviene recordar que la aminación reductora es uno de los métodos más útiles para la síntesis de aminas secundarias y terciarias. Esta reacción consiste en el tratamiento de un compuesto carbonílico (aldehído o cetona) con una amina primaria o secundaria para dar una imina, una sal de iminio o enamina. Estas especies no suelen aislarse y conducen a las correspondientes aminas en presencia de un reductor.

Aminación reductora de compuestos carbonílicos

La reducción de la imina o de la sal de iminio tiene lugar por hidrogenación catalítica o por tratamiento con borohidruro de sodio. Sin embargo, es mucho más conveniente el empleo de cianoborohidruro de sodio (NaBH3CN) a un pH tamponado de alrededor de 5. En estas condiciones, el hidruro es capaz de reducir la imina o sal de iminio intermedia sin afectar al compuesto carbonílico de partida. Así, la aminación reductora puede llevarse a cabo en una sola operación sintética (proceso “one pot”) por reacción de la amina y del compuesto carbonílico en presencia de NaBH3CN. El adrenérgico indirecto prolintano se obtiene por aminación reductora a partir de una cetona adecuada por hidrogenación catalítica. Ésta a su vez es el resultado de la reacción del fenilacetonitrilo con bromuro de propilmagnesio.

Síntesis del prolintano

Otro de los métodos frecuentes para la obtención de ariletilaminas es el basado en el empleo de la condensación nitroaldólica (reacción de Henry). El tratamiento en medio básico de un nitroalcano da lugar a un anión estabilizado capaz de adicionarse sobre haluros de alquilo o sobre compuestos carbonílicos. En ambos casos, la reducción de los nitroderivados intermedios conduce a las correspondientes aminas primarias.

Síntesis de aminas primarias a partir de nitroderivados

La síntesis del adrenérgico indirecto clorfentermina representa un ejemplo de la aplicación de esta reacción en la síntesis de ariletilaminas.

Síntesis de la clorfentermina

La reacción de Henry resulta también adecuada para la obtención de ariletanolaminas por adición de un nitroalcano sobre un aldehído aromático (Por último, cabe señalar que las ariletilaminas pueden obtenerse a partir de las correspondientes ariletanolaminas por hidrogenolisis del grupo hidroxilo bencílico. La obtención de la (S)-metanfetamina constituye un ejemplo ilustrativo de esta estrategia.

Síntesis de la (S)-metanfetamina por hidrogenolisis de la ( ) efedrina

2. Ariletanolaminas

Las ariletanolaminas abarcan una de las familias más numerosas de fármacos capaces de modificar las respuestas del sistema adrenérgico. Por ello sus aplicaciones terapéuticas son numerosas. En cuanto a su preparación, la síntesis de la mayoría de estos compuestos se basa en alguno de los métodos generales que se indican en la Figura.

Métodos generales de síntesis de ariletanolaminas

Las aproximaciones a) y b) suponen reacciones de sustitución nucleófila de aminas primarias o secundarias sobre halohidrinas o  halocetonas, respectivamente. En ambos casos, el precursor común es la correspondiente fenona. La síntesis de la clorprenalina y de la bufenina son dos de los numerosos ejemplos descritos basados en esta aproximación.

Síntesis de la clorprenalina y de la bufenina

Las ariletanolaminas no sustituídas en la cadena lateral (R2=H), pueden obtenerse por apertura de un arilepóxido con un amina adecuada (via c). Un ejemplo lo encontramos en una de las síntesis descritas para el agonista adrenérgico salbutamol.

Síntesis del salbutamol por adición de terc butilamina sobre un arilepóxido

La condensación nitroaldólica sobre derivados del benzaldehído (aproximación d) se ha empleado asimismo para la síntesis de ariletanolaminas por reducción del nitroalcohol intermedio y alquilación de la amina primaria resultante. En la Figura se ilustra esta aproximación aplicada a la síntesis del pirbuterol.

Síntesis del pirbuterol por condensación nitroaldólica

Por último, la reducción de  hidroximinocetonas constituye otro método adecuado para la síntesis de ariletanolaminas (aproximación e). Dichos precursores se obtienen por nitrosación en posición  de las correspondientes fenonas, como se ilustra en una de las síntesis del adrenérgico norfenefrina.

Síntesis de ariletanolaminas a partir de  hidroximinocetonas

3. Ariloxipropanolaminas

Las ariloxipropanolaminas constituyen un extenso grupo de fármacos bloqueadores  adrenérgicos. Su síntesis se lleva a cabo por condensación entre un arilóxido y epiclorhidrina, seguido de apertura del epóxido resultante con una amina, como se ilustra para la síntesis del propranolol.

Síntesis general de ariloxipropanolaminas y su aplicación a la obtención de propranolol

La reacción entre un fenóxido y epiclorhidrina es un proceso más complejo de lo que a primera vista pudiera parecer. Si tenemos en cuenta la reactividad de la epiclorhidrina con nucleófilos, la formación del intermedio A puede tener lugar a través de dos mecanismos diferentes: a) apertura del epóxido y desplazamiento intramolecular de cloruro por parte del alcóxido intermedio o b) sustitución nucleófila del cloruro por el ion fenóxido.

Reactividad

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