Complejos de coordinación en la medicina final

1. Introducción

Los iones metálicos desempeñan un papel importante en los procesos biológicos, (1) y el campo del conocimiento relacionado con la aplicación de la química inorgánica para la terapia o el diagnóstico de la enfermedad es la química inorgánica medicinal. (2) Entre las ciencias naturales, la química inorgánica medicinal todavía se considera una disciplina bastante joven por muchos, pero esto es contrario al uso históricamente probado de metales en pociones farmacéuticas, que se remonta a las antiguas civilizaciones de Mesopotamia, Egipto, India, y China. (3-5)

La introducción de iones metálicos o componentes de unión de iones metálicos en un sistema biológico para el tratamiento de enfermedades es una de las principales subdivisiones en el campo de la química bioinorgánica. (6) Tal introducción intencional de iones metálicos en el sistema biológico humano ha demostrado ser útil tanto para fines de diagnóstico como terapéuticos. Figura 1presenta ejemplos seleccionados de algunos metaloides efectivos terapéuticos y de diagnóstico. Estos últimos han llevado a una mayor comprensión y detección temprana de enfermedades a través de la imagen del cuerpo vivo. Hoy en día, los agentes de contraste que contienen isótopos de metales radiactivos se producen y administran diariamente en muchos hospitales medianos de todo el mundo en tomografías por emisión de fotón único (SPECT) del cuerpo humano. El contraste de la resonancia magnética (IRM) también usa iones metálicos (Gd 3+ ). En Canadá, 1,7 millones de imágenes por resonancia magnética (MRI), 63 000 tomografías por emisión de positrones (PET) y más de un millón de SPECT se realizaron en 2011-2012, y las cifras crecen internacionalmente. (7)Gracias a estos métodos de diagnóstico, el crecimiento maligno, las enfermedades cardiológicas y la aterosclerosis en pacientes se pueden detectar temprano; además, tales agentes de formación de imágenes mejoran la investigación ya que, por ejemplo, permiten a los investigadores visualizar la actividad del cerebro in vivo.

Uno de los primeros metaloides terapéuticos fue salvarsan, un agente antimicrobiano a base de arsénico desarrollado por Paul Ehrlich bajo el nombre de trabajo 606, una mezcla de compuestos 3-amino-4-hidroxifenil-arsénico (III). En 1912, Paul Ehrlich publicó sus resultados de Salvarsan como un tratamiento efectivo contra syphillis. (8) Salvarsan proporcionó una demostración efectiva para la creencia de Ehrlich de que es posible combatir enfermedades infecciosas a través de una búsqueda sistemática de drogas que matan microorganismos invasores sin dañar al huésped, su idea de Magic Bullets . Aunque las estructuras modelo para Salvarsan se han elucidado recientemente, (9)la composición exacta de salvarsan aún se desconoce; a pesar de ese hecho, se ha usado ampliamente en humanos. Con la adición de mercurio y bismuto, salvarsan siguió siendo el remedio estándar para la sífilis hasta que fue reemplazado por penicilina después de la Segunda Guerra Mundial. (10)

Aunque Salvarsan de Ehrlich es ampliamente considerado como el nacimiento de la quimioterapia moderna y, a menudo citado como el comienzo de la investigación y el desarrollo de metallodrugs moderna, la estrella del campo es el fármaco cisplatino (Platinol), que fue descubierto por casualidad en 1965, mientras que Barnett Rosenberg y Loretta VanCamp en la Universidad Estatal de Michigan estaba estudiando el efecto de una corriente eléctrica en Escherichia coli . (11) Se descubrió que la división celular se inhibía por la producción de cis -diamminedicloroplatino (II) a partir de los electrodos de platino. (11, 12) Estudios adicionales sobre este agente de platino indicaron que poseía actividad antitumoral, y este hallazgo condujo a la investigación y el desarrollo en curso de fármacos metaloprotectores contra el cáncer.(13)

Figura 1. Ejemplos seleccionados de metaloides exitosos terapéuticos y de diagnóstico.

A pesar del gran éxito de cisplatino y el hecho de que algunos fármacos inorgánicos formulado como suplementos dietéticos y los antiácidos han estado fácilmente disponibles en el mostrador durante siglos, la mayoría de las drogas (al menos la mayoría) en el mercado hoy en día son de origen orgánico o biológico. Parece que, a partir de la experiencia histórica, el conocimiento y la experiencia de la industria farmacéutica descansan casi por completo en estas áreas. Incluso hoy en día, los agentes medicinales que contienen metales se descubren a menudo en un entorno de investigación académica, antes de que las empresas de nueva creación amigables con el riesgo desarrollen aún más al candidato real de metalohidrato, y lo trasladan a ensayos clínicos iniciales. (14)

Esta revisión pretende presentar al lector una impresión del campo de los metaloides en la disciplina de la química inorgánica medicinal en el año 2013. Como el campo de la metalografía está cubierto en otra parte de esta edición de Chemical Reviews , (15) nos centramos en esta revisión. sobre los metaloidrómeros terapéuticos que actualmente están aprobados en los EE. UU. y / o países de la Unión Europea (UE) e incluyen brevemente algunos de los metaloidroides de diagnóstico más utilizados. Además, se presentarán novedosos metaloidrucos prometedores que se encuentran en ensayos clínicos en el momento de la escritura, junto a las estrategias generales y los desafíos de la investigación y desarrollo de metaloválulas. Numerosos artículos de revisión y libros han sido publicados sobre química inorgánica medicinal, (16, 17)el campo de los metaloides, (18-24) y especialmente en tratamientos contra el cáncer; (25-28) nuestro objetivo con esta Revisión no es ser repetitivo ni exhaustivo. Nos apasiona el campo de la química inorgánica medicinal, y presentamos una visión general del campo actual, con la esperanza de que nuestros colegas no solo encuentren interesante nuestra contribución, sino que podamos inspirar a nuevos químicos para que ingresen al emocionante campo de los metaloides.

2 Metaloidrógenos de diagnóstico

Los radiofármacos juegan un papel importante en el diagnóstico médico y la terapia (ver también la sección 3.1.2 ). (29) Los radiofármacos de diagnóstico son una herramienta poderosa en el diagnóstico de cáncer, trastornos cardiológicos, infecciones, anomalías renales o hepáticas y trastornos neurológicos. (30, 31)Para obtener imágenes de objetivos biológicos específicos a bajas concentraciones, tienen ventajas sin precedentes sobre otros métodos de diagnóstico menos sensibles. En los últimos 50 años, la calidad de la imagen de los escáneres médicos ha mejorado enormemente a través de novedosos metaloidécos de diagnóstico que ingresan al mercado, así como a través del desarrollo de dispositivos de imágenes con mayor sensibilidad y resolución mejorada. El crecimiento anormal ahora se puede detectar fácilmente, y en el diagnóstico de cáncer, por ejemplo, a menudo es posible diferenciar entre tejido cancerígeno y tejido sano basándose en la impresión visual de imágenes antes de tomar una muestra de tejido real.

Para obtener una imagen de una variedad de condiciones médicas, se puede emplear una diversidad de diferentes agentes de formación de imágenes que se dirigen específicamente a un determinado órgano o fluido corporal. La Tabla 1 presenta una descripción general de los radiofármacos de diagnóstico actualmente aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA). El isótopo dominante en las imágenes de diagnóstico es el tecnecio-99m, que se ha denominado el "caballo de batalla de la medicina nuclear diagnóstica". (32) Un total de 67 99m Tc agentes de imágenes han sido aprobados en los últimos años por la FDA solo; Actualmente, un total de 28 agentes de formación de imágenes 99mTc están aprobados por la FDA. (33) Su dominio en el mercado de la imagen se refleja en las ventas anuales de los dos principales 99mTc agentes de diagnóstico por imagen Cardiolite y Myoview, ambos agentes de imágenes del corazón y que ascendieron a 675 millones de dólares en 2007. (34) En general, las ventas mundiales de un medicamento de diagnóstico varían entre 100 - 400 millones de dólares por año, (35) lo que hace una de las áreas financieramente más gratificantes en el campo de los metaloides.

Desde que se desarrollaron los primeros radiotrazadores de tecnecio 99m en la Universidad de Chicago en 1964, 99mTc se ha revelado como el isótopo de metal óptimo para imágenes con cámaras γ comerciales, ya que emite un rayo γ de 140 keV con un 89% de abundancia y actividades de > 1,11 GBq, y se puede inyectar con una baja exposición de radiación al paciente. (36) Los nueve estados de oxidación diferentes de tecnecio, de - I (d 8 ) a + VII (d 0 ), junto con su estereoquímica diversificada que abarca números de coordinación de 4 a 9, abren una variedad de plataformas sintonizables específicas para el objetivo. desarrollo de radiofármacos. (37, 38)

...