Criterios para el descubrimiento y evaluación de nuevos fármacos

UNIVERSIDAD DE ANTIOQUIA

FACULTAD DE QUÍMICA FARMACÉUTICA

DOCTORADO EN CIENIAS FARMACÉUTICAS Y ALIMENTARIAS

Curso: Criterios para el descubrimiento y evaluación de nuevos fármacos

Notas sobre fármacos que actúan a nivel del SNC

Elaborado por Omar de J. Correa Cano, con fines docentes

Neurona (ver figura 1: la neurona)

Son las células funcionales del tejido nervioso. Ellas se interconectan formando redes de comunicación que transmiten señales por zonas definidas del sistema nervioso. Las funciones complejas del sistema nervioso son consecuencia de la interacción entre redes de neuronas, y no el resultado de las características específicas de cada neurona individual.

Las funciones de las neuronas son:

• Recibir señales desde receptores sensoriales
• Conducir estas señales como impulsos nerviosos, que consisten en cambios en la polaridad eléctrica a nivel de su membrana celular
• Transmitir las señales a otras neuronas o a células efectoras

De acuerdo a su función, las neuronas se clasifican como:

• Sensitivas, que son las encargadas de conducir los impulsos de la piel u otros órganos de los sentidos a la médula espinal y al cerebro (neuronas aferentes)
• Motoras. Llevan los impulsos del cerebro y la médula espinal a los efectores como son los  músculos y las glándulas (neuronas eferentes).
• Internunciales forman vínculos en las vías neuronales y conducen impulsos de las neuronas aferentes a las eferentes.

                                    [pic 1]

Figura 1: La neurona

El trabajo de las neuronas se basa en el “transporte” de impulsos nerviosos a través de la red neuronal de todo el organismo, siendo el impulso nervioso una onda de propagación que viaja dentro de una neurona (conducción del impulso) y de una neurona a otra (transmisión del impulso). Mientras que la conducción de impulso nervioso es un fenómeno eléctrico generado por el intercambio de iones de Na+ y K+ a lo largo del axón neuronal, la transmisión de dicho impulso es un fenómeno químico mediado por neurotransmisores que actúan sobre receptores específicos (ver figura 2: conducción y transmisión nerviosa)

                        A                                                                B

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Figura 2.  A: conducción nerviosa (a través del axón neuronal). B: transmisión nerviosa (de una neurona a otra)

Un receptor es una molécula generalmente de carácter proteico que se encuentra en las células (incluidas las neuronas)  y cuya función es recibir un agonista o ligando interno, el cual le debe generar un cambio conformacional para que se dé la transducción, es decir, que el receptor transmita el mensaje del agonista aun elemento de respuesta celular (canal iónico, sistema enzimático, segundo mensajero), para que en definitiva aparezca el efecto que deriva de la interacción entre el agonista y el receptor. Para el caso del Sistema Nervioso, este agonista recibe el nombre de neurotransmisor (ver figura 3: receptor y trasducción de señales)

              [pic 4]

Figura 3: receptor y trasducción de señales. El agonista se une al receptor, generándole un cambio conformacional, el cual se transmite a un elemento de respuesta celular (canal iónico, segundo mensajero, sistema enzimático) para lograr el efecto.

Para que aparezca el efecto, deben llevarse a cabo una serie de eventos:

1. Síntesis del neurotransmisor: a partir de precursores diferentes para cada tipo de neurotransmisor.
2. Almacenamiento del neurotransmisor: una vez sintetizado, es almacenado en las vesículas de almacenamiento ubicadas en la parte terminal del axón.
3. Liberación del neurotransmisor: dicha liberación se lleva a acabo como consecuencia de un potencial de acción, el cual hace que entre calcio a la terminación nerviosa, lo que conduce a la liberación del neurotransmisor a la sinapsis. Las sinapsis se establecen entre neurona y neurona y, en la periferia, entre una neurona y un efector (por ejemplo el músculo).
4. Acople neurotransmisor-receptor: lo que se traduce en la generación de un efecto que se materializa en un órgano efector: glándula, músculo, etc.
5. Terminación del efecto: una vez producido el efecto, el organismo controla la duración del mismo para evitar que permanezca en el tiempo y para lograrlo actúa sobre el neurotransmisor liberado a la sinapsis. En algunos casos, libera enzimas que desdoblan el neurotransmisor para evitar que siga estimulando los receptores (por ejemplo la acetilcolinesterasa que desdobla la acetil colina, que es un neurotransmisor; la MAO^[1] y la COMT^[2] que metabolizan catecolaminas); en otros casos, la terminación del efecto se origina por recaptación del neurotransmisor, es decir, la neurona vuelve y capta el neurotransmisor previamente liberado y lo almacena nuevamente en las vesículas de almacenamiento (por ejemplo las norepinefrina).

Las alteraciones de la síntesis, el almacenamiento, la liberación o la degradación de los NT, o el cambio en el número o actividad de los receptores, pueden afectar a la neurotransmisión y producir ciertos trastornos clínicos.

Existen fármacos que son capaces de modificar  la cantidad de neurotransmisor liberado (aumentándola o disminuyéndola) o el metabolismo de los neurotransmisores (ejecutándolo o impidiéndolo) o la recaptación de los neurotransmisores, razón por la cual tienen efectos sobre el sistema nervioso (ver figura 4: acciones de los fármacos sobre los neurotransmisores)

La neurotransmisión puede aumentar o disminuir para generar una función o para responder a los cambios fisiológicos. Muchos trastornos neurológicos y psiquiátricos son debidos a un aumento o disminución de la actividad de determinados neurotransmisores y muchos fármacos pueden modificarla; algunas (p.ej., alucinógenos) producen efectos adversos y otras (p. ej., antipsicóticos) pueden corregir algunas disfunciones patológicas.

                        A                                                        B

[pic 5] [pic 6]

                        C                                                        D

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Figura 4: acciones de los fármacos sobre los neurotransmisores. A: Inhibición de la recaptación de dopamina por parte de la cocaína. B: Inhibición de la liberación de noradrenalina por parte de la clonidina. C:Hidrólisis de la acetil colina por parte de la acetilcolinesterasa. D: Metabolismo de la norepinefrina por parte de la MAO y la COMT.

A continuación se muestra un resumen de los principales receptores, neurotransmisores y sus funciones en el sistema nervioso (ver tabla 1: resumen neurotransmisores, receptores, mecanismos de acción).

Tabla 1: resumen neurotransmisores, receptores, mecanismos de acción.

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