Curación de las heridas

3 tipos: células en división continua, división en dos (células en reproducción continua o lábiles: epidermis, epitelios) células fuera del ciclo celular g0, pueden entrar: células estables o quiescentes: conectivo, mesenquimatosas hepatocitos) células indivisibles o permanentes: neuronas, musculo estriado cardiaco y esquelético)

Lesión, lábiles reponen células iguales, lesión en tejido sin capacidad de división se da la reparación por tejido conectivo (cicatrización o fibrosis)

Proceso inflamatorio crónico genera cicatrización

Reparación por tejido conjuntivo (fibrosis)

Las lesiones necrosantes y la inflamación crónica se caracterizan por lesiones de células parenquimatosas y del armazón de tejido conjuntivo.

Los intentos de reparar los daños tisulares sustituyen las células parenquimatosas no regeneradas por tejido conjuntivo (fibrosis y cicatrización)

[PROFESOR: en lesiones necrosantes, son sustituidas por tejido conjuntivo, la curación termina en fibrosis y cicatrización]

Fibrosis

Este proceso comprende 4 fenómenos:

1. Formación de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis)
2. Migración y proliferación de fibroblastos
3. Depósito de MEC (matriz extracelular)
4. Desarrollo y organización de tejido fibroso (remodelación)

La reparación comienza poco después de la inflamación

A las 24 horas después de la lesión sino hay solución, los fibroblastos y células endoteliales empiezan a proliferar

Se produce a los 3 a 5 días un tejido especializado llamado tejido de granulación

Este tejido es de aspecto blando, granuloso y rosado

Histológicamente se compone por formación de neovasos (angiogénesis) y la proliferación de fibroblastos

Los nuevos vasos son permeables y dejan pasar proteínas y hematíes al espacio extracelular

El tejido de granulación suele ser edematoso

Los vasos sanguíneos se forman por dos procesos

1. VASCULOGENESIS

1. Los precursores de las células endoteliales o angioblastos forman una red primitiva vascular durante el desarrollo embrionario.

1. ANGIOGENESIS O NEOVASCULARIZACION

1. Los vasos preformados generan brotes o retoños capaces de formar nuevos vasos.

1. La  angiogénesis es un proceso esencial para la inflamación crónica y la fibrosis, para el crecimiento tumoral y para la formación de una circulación colateral.(hipoxia)

Para el desarrollo de los nuevos vasos capilares se necesita:

1. Degradación proteolítica de la membrana basal del vaso progenitor para que se forme un retoño capilar y la migración de células endoteliales.
2. Migración de las células endoteliales hacia el estímulo angiogenico.
3. Proliferación de las células endoteliales
4. Maduración de las células endoteliales con su remodelación en forma de tubos capilares
5. Reclutamiento de las células periendoteliales (Pericito) que servirán de sostén a los tubos endoteliales.

Estos pasos son regulados por las interacciones entre factores de crecimiento, células vasculares y la MEC

Factores de crecimiento con propiedades angiogenicas como VEGF (factor de crecimiento vascular endotelial) y las angiopoyetinas.

Son secretadas por células parenquimatosas y el estroma y sus receptores están circunscritos al endotelio y participan en la formación de vasos en la embriogénesis y la vida adulta.

El FGF (Factor de crecimiento de fibroblastos) es un potente angiogenico

La expresión de VEGF es estimulado por citosinas, TGF beta (Factor de crecimiento transformante), PDGF (factor de crecimiento derivado de plaquetas), TGF alfa y la hipoxia tisular que se ha asociado a la angiogénesis.

La movilidad y migración de las células endoteliales es un importante elemento para la angiogénesis.

Estos procesos están controlados por varias integrinas (alfa3 y beta 5) que son esenciales para la formación y mantenimiento de los vasos recién formados

También son importantes trombospondina 1, la tenascina C y las proteasas que actúan como activadores del plasminogeno y las metaloproteasas de la matriz.

La endostatina es un pequeño fragmento de una clase especial del colágeno que inhiben la proliferación endotelial y la angiogénesis

La fibrosis o fibroplasia se produce dentro del armazón de tejido de granulación de los neovasos y da lugar al depósito de MEC que se forma en el sitio de la reparación.

En la fibrosis intervienen dos procesos:

1. Emigración y proliferación de fibroblastos desencadenada por factores de crecimiento como TGF beta, PDGF, EGF (Factor de crecimiento epitelial), FGF y las citosinas fibrogenicas como IL-1, TNF alfa.
2. Depósito de MEC por estas células, la acumulación final del colágeno depende no solo de su síntesis sino también de su degradación

1. El armazón de tejido de granulación se convierte e una cicatriz formada por fibroblastos fusiformes, colágeno denso, fragmentos de tejido elástico y otros componentes de la MEC.
2. Conforme la cicatriz se desarrolla prosigue la regresión vascular, para transformar finalmente el tejido de granulación ricamente vascularizado en una cicatriz pálida y avascular.

Remodelación tisular

Para que el tejido de granulación se convierta en una cicatriz son necesarios cambios en la composición de la MEC.

Algunos factores de crecimiento estimulan la síntesis y activación de las METALOPROTEINASAS (enzimas).

Estas enzimas sirven para degradar la MEC (parte)

El resultado de la síntesis y degradación es la remodelación del armazón o trama del tejido conjuntivo.

La degradación del colágeno y otras proteínas de la MEC la efectúa la familia de las METALOPROTEINASAS DE LA MATRIZ cuya actividad depende del zinc.

Estas enzimas deben distinguirse de la elastasa, la catepsina G, las cininas, plasmina que también degradan la MEC pero pertenecen a la familia de las PROTEINASAS DE LA SERINA y que no son METALOENZIMAS.

Las metaloproteinasas son:

1. Colágenas intersticiales que descomponen los colágenos intersticiales tipos 1, 2 3
2. Gelatinasas o colagenasas tipo 4 que degradan el colágeno amorfo y la fibronectina.
3. Estromelisinas que actúan sobre los proteoglucanos, la laminina, fibronectina y colágenos amorfos.
4. Las metaloproteinasas de la matriz unidas a la membrana MBMM que son proteínas unidas a la superficie celular

La acción descontrolada de las metaloproteinasas es inhibida rápidamente por los inhibidores tisulares de las metaloproteinasas producidos por la mayoría de las células mesenquimáticas.

3 tipos de señalización: misma célula en que labora (autocrina), células cercanas al sitio de producción (paracrina), la sustancia entra a circulación y llega a células (endocrina).

Factores de crecimiento

Son polipéptidos que actúan sobre diferentes tipos de células

Poseen efectos sobre la locomoción contráctil y diferenciación celular

Algunos de los más importantes son:

1. EGF/TGF alfa

1. EGF se une a un receptor (c-erb B1)
2. Produce mitosis de células epiteliales y fibroblastos in vitro así como la multiplicación de células hepáticas in vivo.
3. Se encuentra en secreciones y líquidos tisulares como sudor, saliva, orina y contenido intestinal
4. TGF alfa se observó por primera vez en células transformadas por el virus del sarcoma y se creyó que participaba en la transformación de células normales en células cancerosas.
5. TGF alfa tiene muchas semejanzas con EGF y posee la mayoría de los efectos biológicos de este.

1. PDGF

1. Se acumula en los gránulos alfa de las plaquetas y se libera cuando estas se activan
2. También lo producen macrófagos activados células endoteliales y fibras musculares lisas y células tumorales.
3. Producen migración y proliferación de fibroblastos de las fibras musculares lisas y de los monocitos y posee propiedades pros inflamatorias.

1. FGF

1. Puede asociarse al heparan sulfato de la MEC que sirve de reservorio para los factores de crecimiento que controlan la proliferación celular.
2. Sus principales funciones son:

1. Formación de nuevos vasos.
2. Reparación de las heridas
3. Desarrollo, influye en el desarrollo del musculo esquelético y en la maduración pulmonar fetal
4. Hematopoyesis para la formación de líneas específicas de las células sanguíneas y el desarrollo del estroma de la medula ósea.

1. VEFG

1. Llamado factor de la permeabilidad vascular
2. Favorece la formación e vasos sanguíneos en las primeras etapas del desarrollo (vasculogenesis)
3. Su papel principal es el crecimiento de los nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis).
4. VEGF estimula la angiogénesis en el cáncer, los procesos inflamatorios crónicos y la curación de las heridas

1. TGF beta

1. Es inhibidor del crecimiento
2. A concentraciones bajas estimula la síntesis y la secreción de PDGF  y favorece la mitosis.
3. Tiene efectos sobre fibroblastos y fibras musculares lisas que dependen de su concentración
4. A concentraciones elevadas inhibe el crecimiento porque inhibe la expresión de los receptores
5. Estimula la quimiotaxis de los fibroblastos y la producción de colágeno y fibronectina por los mismos.
6. Inhibe la degradación de colágenos disminuyen las proteasas y aumentando los inhibidores de las proteasas.
7. Estas acciones participan en la fibrogenesis.

1. Citocinas

1. La mayoría cumplen con funciones favorecedoras del crecimiento en diversos tipos de células.

Curación de las heridas

Fenómeno complejo y ordenado que comprende los siguientes procesos

1. Inducción de un proceso inflamatorio agudo desencadenado por la lesión
2. Regeneración de las células parenquimatosas
3. Migración y proliferación de las células parenquimatosas y de los elementos del tejido conjuntivo hacia el sitio dañado
4. Síntesis de proteínas de la MEC
5. Remodelación de los componentes de los tejidos conjuntivo y parenquimatoso
6. Formación de colágeno y desarrollo de resistencia por la herida.

Curación por primera intención

Heridas con bordes aproximados:

1. Es el procesos menos complicado de reparación
2. Es ejemplo la herida quirúrgica limpia y aséptica con bordes aproximados por la sutura quirúrgica
3. La incisión provoca muerte de un pequeño número de células epiteliales y de tejido conjuntivo.

El estrecho surco de la incisión se llena de sangre coagulada con fibrina  y hematíes

La deshidratación del coagulo superficial forma una costra que cubre la herida

A las 24 horas aparecen neutrófilos en los bordes de la incisión que se dirigen hacia el coagulo de fibrina.

Los bordes epidérmicos seccionados se engruesan al multiplicarse las células basales  

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