Disminuicion receptores v2

DISMINUCIÓN DE LOS R ECEPTORES V2 DE VASOPRESINA RENAL Y EXPRESIÓN DE ACUAPORINA-2 PARALELA A DEFECTOS ASOCIADOS CON LA EDAD EN LA CONCENTRACIÓN DE ORINA

A B S T R A C T

Es sabido que la capacidad de concentrar la orina en el riñón se deteriora a medida que se envejece. La hormona antidiurética AVP juega un papel importante en la excreción renal de agua mediante la regulación de la inserción en la membrana y la abundancia del canal de agua acuaporina-2 (AQP2); este efecto está mediado principalmente a través del subtipo V2 del receptor de AVP (V2R). Este estudio evaluó la hipótesis de que la disminución de la sensibilidad renal a AVP, con alteración posterior de la expresión de AQP2 renal, contribuye a la reducción de la capacidad del riñon de concentrar la orina con el envejecimiento. Nuestros resultados muestran que en condiciones basales, la osmolaridad urinaria es significativamente menor en ratas Fischer 344 y Brown-Noruega F1 híbrido (F344BN) de edad a pesar de las concentraciones en plasma de AVP equivalentes como en las ratas jóvenes. Los niveles de expresión del ARNm de V2R en riñón y la abundancia de AQP2 también estuvieron significativamente disminuido en ratas F344BN de edad, al igual que la inmunotinción AQP2 en la recogida de las células del conducto. En respuesta a la restricción moderada de agua, la osmolaridad urinaria aumentó en cantidades significativamente menores en ratas F344BN de edad en comparación con las ratas jóvenes a pesar de un aumento similar en los niveles de AVP plasma. La restricción hídrica moderada induce aumentos relativos equivalentes en la abundancia de AQP2 renal en todos los grupos de edad, pero resultó en abundancia significativamente más bajos en proteína total AQP2 renal en ancianos en comparación con ratas jóvenes F344BN. Por tanto, estos resultados demuestran un deterioro funcional de la capacidad de concentración renal en ratas F344BN de edad que no se debe a la secreción deteriorada de AVP sino más bien parece estar relacionada a la alteración de la capacidad de respuesta del riñón para AVP que es secundario, al menos en parte, a una regulación a la baja de expresión renal V2R y abundancia de AQP2.

I N T R O D U C C I Ó N

Una disminución relacionada a la edad en la capacidad de concentración urinaria se ha documentado en animales experimentales así como en los seres humanos de edad avanzada (2, 3, 13, 16, 17, 20, 30, 31). Tanto el aumento en la concentración urinaria como la disminución en el volumen de orina que se observan característicamente después de la privación de agua se ven disminuidos en personas de edad en comparación con los seres humanos jóvenes. Por ejemplo, la osmolalidad urinaria máxima se encontró que era significativamente menor en los sujetos de edad avanzada (60-79 años) que en los sujetos jóvenes (20-39 años) después de un período de 24 h de privación de agua (882 ± 49 vs 1109 ± 22 mosmol / kgH2O, respectivamente, p <0,01) (37). Normalmente, estas disminuciones en la capacidad de concentración urinaria son fácilmente compensadas por el aumento de la ingesta de líquidos estimulado por vías neurales de la sed. Sin embargo, las personas mayores también tienen una disminución de la sensibilidad de la sed en respuesta a la deshidratación, y como resultado beben menos agua después de períodos de deshidratación (34). Estas alteraciones neuronales y renales combinadas hacen que los seres humanos de edad avanzada sean mucho más susceptibles a desarrollar grados que amenazan la vida de hiperosmolaridad e hipovolemia en respuesta a períodos de deshidratación ,que rara vez son problemáticos en los seres humanos más jóvenes con sed y mecanismos de concentración renal intactos.

Se han propuesto varias hipótesis para explicar esta disminución de la capacidad de concentración renal máxima en el envejecimiento, incluyendo el número de nefronas funcionales disminuidas, una reducida tasa de filtración glomerular renal, defectos en la liberación de AVP de la pituitaria, y respuesta alterada de la recogida de las células del conducto renal a AVP (1 , 11, 19). Sin embargo, los resultados de los estudios que evalúan estas diversas hipótesis han sido un tanto

contradictorios. Por ejemplo, una disminución del número de nefronas funcionales con la edad y la hiperfiltración de los glomérulos restantes ha sido considerado como una posible explicación para la disminución de la capacidad de concentración renal en el envejecimiento, pero no explica la incrementada diuresis de ratas WAG / Rij de edad con un número constante de nefronas y tasas únicas de filtración de la nefrona (9, 10). Del mismo modo, la disminución de la secreción de AVP, lo que resulta en una reducción de la permeabilidad osmótica del tubulo colector y el aumento de la excreción de agua, es apoyado por algunos estudios que mostraron disminución de las concentraciones de la AVP en pituitaria y plasma en ratas de edad avanzada, pero no por otros (36, 54). Algunos de estos resultados contradictorios pueden reflejar la variedad de diferentes especies, cepas, y las edades de los animales utilizados en estudios de envejecimiento de diferentes laboratorios (3, 9, 10, 12,

35, 39, 51, 52). No obstante, la mayoría de los

estudios son consistentes con una respuesta celular renal reducida a AVP, lo que lleva a la disminución de la permeabilidad al agua de los conductos colectores, como un importante contribuyente a las deficiencias asociadas a la edad en la capacidad de concentración renal (5, 6, 19). Estudios que muestran una reabsorción de sodio dependiente de AVP reducida, por la rama gruesa ascendente del asa de Henle en ratones senescentes (14), y una disminución de la expresión del transportador de urea estimulado por AVP (UT-A1) en ratas femeninas y de edad (WAG / Rij) (7, 8, 48), apoyan una respuesta renal alterada para AVP con el envejecimiento.

AVP juega un papel crítico en la regulación de la excreción renal de agua. AVP aumenta la permeabilidad al agua en el túbulo colector del riñón, mediante la regulación de inserción en la membrana y la abundancia del canal de agua acuaporina-2 (AQP2). Este efecto de AVP está mediado a través del receptor V2 de vasopresina (V2R), que se expresa en los túbulos colectores del riñón. En los presentes estudios, se evaluó la hipótesis de que la disminución de la expresión de V2R con el envejecimiento conduce a una sensibilidad renal disminuida a AVP, con la consiguiente disminución de la expresión

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