Docking de la Loperamida en el receptor intestinal CYP3A4
Enviado por Víctor Ramírez • 4 de Junio de 2017 • Informes • 850 Palabras (4 Páginas) • 142 Visitas
INSTITUTO POLITÉCNICO NACIONAL[pic 1][pic 2]
UNIDAD PROFESIONAL INTERDISCIPLINARIA DE BIOTECNOLOGÍA
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DISEÑO DE FÁRMACOS
Docking de la Loperamida en el receptor intestinal CYP3A4
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Docking de la Loperamida en el receptor intestinal CYP3A4
Una de las familias más estudiadas del citocromo p450 es la CYP3A (CYP de Cytochrom P), 3 (familia) A (indicativo de subfamilia).
Los citocromos humanos p450 (CYPs) juegan un papel principal en la detoxificación, metabolizando fármacos y compuestos extraños. La CYP3A4 es la más importante de las CYP, porque oxida la mayoría de los fármacos, y está implicado en las interacciones fármaco-fármaco, toxicidad farmacológica y otros efectos adversos.
Entre los tipos de moléculas que la CYP3A4 puede metabolizar, se encuentran los siguientes:
- Carbonos alquílicos
- Hidroxilaciones aromáticas
- O- y N- desalquilaciones
- Epoxidaciones
La Loperamida es un análogo de la piperidina actuando como agonista de los receptores opioides del intestino.
Es un fármaco activo por vía oral indicado para el tratamiento de la diarrea aguda y crónica asociada a la enfermedad inflamatoria del intestino, también se puede utilizar para reducir el volumen de descarga de las ileostomías.
La Loperamida actúa en el intestino, interfiriendo con la peristalsis de este, mediante una acción directa sobre los músculos circulares e intestinales, reduciendo su motilidad, también actúa reduciendo la secreción de fluidos y de electrolitos, y aumentando la absorción de agua. Con esto se incrementa el tiempo de tránsito reduciendo la pérdida de líquidos, y por consiguiente aumenta la consistencia de las heces reduciendo el volumen fecal.
La absorción de la Loperamida es tan eficaz que un 97% del fármaco se une a las proteínas del plasma, principalmente con la albúmina.
La Loperamida es casi completamente extraída por el hígado, en donde se metaboliza, conjuga y excreta a través de la bilis, esto se da por una N-des metilación oxidativa a través de CYP3A4 y CYP2C8, gracias a esto la concentración del fármaco en el plasma permanecen muy bajas.
[pic 7]Figura 1. Estructura de la Loperamida
En este trabajo se describe el docking obtenido para la interacción receptor-ligando de la CYP3A4 con la Loperamida, como ya se mencionó, este fármaco es rápidamente absorbido por la enzima, por lo que es el resultado obtenido es va a ser muy similar al de una prueba in vitro.
La estructura del CYP3A4-Loperamida nos ayuda a entender de una mejor manera otros posibles dockings realizados de manera experimental para encontrar interacciones directas entre proteína-sustrato inducidas por el sitio activo.
Resultados y Discusión
La Loperamida tiene una afinidad por el receptor opioide del intestino, el cual absorbe al fármaco con bastante rapidez, como referencia para el sitio de unión a la enzima CYP3A4 se revisó el artículo de Sevrioukova, el cual hace un trabajo similar, pero con el ligando midazolam.
Es tanta la afinidad del fármaco con el ligando, que todas las posibles conformaciones de la Loperamida interaccionan con el sitio activo.
Para la mejor conformación se tienen las siguientes vistas de las interacciones:
[pic 8]Figura 2. Interacción de menor energía. PyMol
[pic 9]Figura 3. Interacciones en 3D de la Loperamida en su arreglo de menor energía. Biovia Discovery Studio
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[pic 11]Figura 4. Tipo de interacciones que presenta la Loperamida en su arreglo de menor energía, mapa 2D. Biovia Discovery Studio
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