ENFERMEDAD DE CUSHING

UNIVERSIDAD NACIONAL DEL CENTRO DEL PERÚ

FACULTAD DE MEDICINA HUMANA

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Estudiantes                 : Casimiro Perez, Mayli Briseida

  Huaman Julian, Lecsi Katerin

  Huaripata Safora, Michelle Milena

          Santivañez Lazo, Angely Adriana

          Segama Gonzales, Jossmert Juan

Cátedra                 : Patología Especializada

Docente                 : Dr. Maita Hinostroza, Richard Henry

Año académico        : 2021 – II

Ciclo                         : Sexto

Huancayo, 13 de diciembre del 2021

ÍNDICE

CAPÍTULO I: DEFINICIÓN        2

CAPÍTULO II: ETIOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA        3

2.1. ETIOLOGÍA        3

2.2. FISIOPATOLOGÍA        3

CAPÍTULO III: CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y DIAGNÓSTICO        6

3.1. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS        6

CAPÍTULO IV: TRATAMIENTO        9

4.1. TRATAMIENTO        9

CAPÍTULO V: CONCLUSIONES        10

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS        11

CAPÍTULO I: DEFINICIÓN

La enfermedad de Cushing (EC) es causada generalmente por un adenoma hipofisario que produce la secreción excesiva de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) de forma autónoma, lo que induce a la hiperplasia adrenocortical bilateral y conlleva finalmente a la sobreproducción crónica de cortisol endógeno (1). 

Representa aproximadamente el 70% de los pacientes con síndrome de Cushing (SC) endógeno (1) (2). La incidencia anual es de 1,2 a 2,4 casos por millón de habitantes y se estima una prevalencia de 12 a 79 casos por millón. Afecta predominantemente a la población femenina (73-93%, proporción mujer:hombre de 3 o 4:1) en su edad fértil, y la mediana de edad en el momento del diagnóstico es de 40 años (rango 10-76) (2) (3).

CAPÍTULO II: ETIOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA

2.1. ETIOLOGÍA

Los adenomas hipofisarios secretores de ACTH (forma hipofisaria del síndrome de Cushing) se denominan enfermedad de Cushing y suponen el 60-70% de los casos de hipercortisolismo endógeno. Son causados por un microadenoma (menor a 1cm) hipofisiario productor de ACTH y en raras ocasiones, por una hiperplasia de células corticotropas que puede ser primaria o secundaria a una estimulación excesiva de la liberación de ACTH por un tumor productor de la hormona liberadora de corticotropina (CRH) (4,5).

El 30-60% de adenomas hipofisarios corticotropos son causados por mutaciones activadoras en la proteasa específica de ubiquitina 8 (USP8), encargada de metabolizar residuos de ubiquitina 8 (degrada proteínas como el factor de crecimiento epidérmico (EGFR) ). Por tanto, la activación aberrante de USP8, potencia la actividad del EGFR promotoras del crecimiento de los adenomas hipofisarios. Una pequeña parte de estos adenomas, son causados por la mutación del GNAS, cuya consecuencia más frecuente es la inhibición de la actividad de la GTPasa ubicada en la subunidad alfa de la proteína Gs acoplada al receptor, esta enzima es necesaria para inactivar la proteína G y por ende la cascada de señalización necesaria para producir AMPc, un potente mitógeno. Por lo tanto, una mutación en la GTPasa, conducirá a una proliferación celular descontrolada (4,6). 

2.2. FISIOPATOLOGÍA

La enfermedad de Cushing causada por adenomas hipofisarios hipersecretores de ACTH (corticotropinomas), pudiendo ser microadenomas (<5mm) o macroadenomas (>5mm), son por lo general neoplasias monoclonales cuya expresión alterada de proteínas reguladoras del ciclo celular, crecimiento y la diferenciación conlleva a una perturbación en la homeostasis de los corticotrofos y por ende en la producción de ACTH y glucocorticoides (cortisol). (7) La homeostasis fisiológica de los corticotropos está ajustada por factores hipotalámicos estimulantes e inhibidores y la retroalimentación negativa de glucocorticoides de las glándulas suprarrenales. (8)

Para comprender las características patológicas, de diagnóstico y tratamiento, es importante entender los mecanismos normales y fisiopatológicos de control del eje hipotalámico-pituitaria-adrenal. En condiciones fisiológicas normales, los niveles máximos de cortisol son alcanzados por las mañanas mientras que los niveles más bajos por la noche; sin embargo, en condiciones patológicas el exceso de cortisol circulante interrumpe la variación diurna fisiológica normal en los niveles de cortisol y ejerce una inhibición por retroalimentación negativa sobre la secreción de CRH del hipotálamo. En situaciones de estrés, la hormona liberadora de corticotropina (CRH), se libera del núcleo paraventricular hipotalámico a la eminencia media y a través del sistema venoso portal hipofisiario es conducido a la hipófisis, donde se unirá a los receptores 1 de la CRH (CRH-R1) de las células corticotrofas hipofisiarias activando al Adenilato ciclasa que a su vez estimula la expresión de POMC (gen de proopiomelanocortina) para la producción de la prehormona proopiomelanocrotina, la misma que se sintetiza hasta formar -lipotropina (el cual produce  productos: -endorfina y α-lipotropina) y ACTH, esta última es secretada a la circulación sistémica. Al unirse a los receptores presentes en la corteza suprarrenal estimula la producción y secreción de glucocorticoides incluido el cortisol, quien regulará a través del feedback negativo la producción de CRH a nivel hipotalámico y de ACTH a nivel hipofisiario. Por otro lado, en las condiciones fisiopatológicas, un adenoma de la adenohipófisis produce una pérdida del ritmo secretor diurno normal ya que secreta niveles excesivos de ACTH la cual estimula la sobreproducción y secreción de cortisol de las cortezas suprarrenales que da como resultado una reducción de la producción y secreción de CRH por parte del hipotálamo (feedback negativo). (9)[pic 2][pic 3]

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En consecuencia, el aumento de ACTH plasmática provocará hiperplasia suprarrenal bilateral y el aumento de la producción de cortisol que en concentraciones elevadas exhibe actividad mineralocorticoide, conllevando a hipertensión e hipopotasemia a través del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS). También se ha descrito la consecución a una hiperplasia cortical bilateral, y a nivel hipofisario la presencia del cambio hialino de Crooke, en donde en lugar del citoplasma basófilo granular normal de las células productoras de ACTH se vuelven pálidas y homogéneas debido al depósito de filamentos de queratina. (1)

CAPÍTULO III: CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y DIAGNÓSTICO

3.1. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

• Síndrome metabólico: Incluyen obesidad visceral (síntoma más común e inicial de la EC), síntomas de pérdida de proteínas, hiperglucemia y dislipidemia. Persisten múltiples morbilidades metabólicas, al menos parcialmente, incluso después de la remisión de la EC.
• Enfermedad cardiovascular: Las complicaciones cardiovasculares, como la aterosclerosis arterial, hipertensión y trombosis arterial y venosa, es la principal causa de muerte en pacientes con EC.
• Infecciones oportunistas: La hipercortisolemia causa un efecto inmunosupresor que aumenta la susceptibilidad a las infecciones. Las sepsis consiguientes a las complicaciones infecciosas representan una de las causas más comunes de muerte.
• Trastornos neuropsiquiátricos: Son síntomas variables como depresión, irritabilidad, ansiedad y alteraciones del sueño. No se correlacionan con el grado de exceso de cortisol, pero son muy comunes en pacientes con EC.
• Deficiencias cognitivas: La memoria y la cognición a corto plazo a menudo se ven afectadas en pacientes con EC. La pérdida de volumen cerebral, en particular la atrofia del hipocampo es inducida por la hipercortisolemia crónica. Los cambios estructurales son parcialmente reversibles con la normalización de los niveles de cortisol, pero la resolución del deterioro cognitivo puede retrasarse y ser parcial.
• Otras características clínicas: Se observa cálculos renales en casi la mitad de los pacientes, además de edema sistémico debido a insuficiencia cardiaca congestiva. En mujeres son frecuentes hirsutismo, hipogonadismo, dismenorrea e infertilidad por exceso de andrógenos adrenocorticales. La pérdida de libido es frecuente en hombres. En niños se observa IMC más alto, estatura más corta y niveles más altos de ACTH, todo esto sugiere una forma más agresiva de EC. Los pacientes de edad avanzada presentan un IMC más bajo y una mayor prevalencia de atrofia muscular. Varias comorbilidades tienden a ser más comunes en pacientes mayores que en pacientes más jóvenes, como hipertensión, diabetes mellitus, antecedentes de enfermedad cardiovascular y antecedentes de trombosis venosa profunda. Signos de un efecto de masa selar, como alteraciones visuales, visión doble, dolor de cabeza e insuficiencia hipofisaria se puede presentar en pacientes con tumores grandes y/o invasivos. (9)

3.2. DIAGNÓSTICO

Pruebas bioquímicas iniciales para el cribado de CS: Las pruebas bioquímicas para la prueba inicial de CS en función de su idoneidad para un paciente determinado son: cortisol libre en orina de 24 h (UFC; al menos dos mediciones), cortisol salival nocturno (dos mediciones), 1- mg durante la noche en la prueba de supresión con dexametasona (DST) y una DST más prolongada en dosis bajas (2 mg / día durante 48 h). (9)

Exámenes bioquímicos para diagnosticar la EC: Una vez que se establece firmemente el diagnóstico de SC, el siguiente paso es explorar la causa del hipercortisolismo. Es muy importante diferenciar la EC del síndrome de ACTH ectópica. El diagnóstico diferencial a menudo es un desafío y requiere combinaciones de estudios bioquímicos y de imágenes. Entre los estudios bioquímicos están: niveles plasmáticos de ACTH, pruebas de supresión de dosis alta de dexametasona, prueba de CRH y prueba de desmopresina.

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