Farmacocinetica

Farmacodinámica

Carmine Pascuzzo Lima

Desde las primeras observaciones tendientes a cuantificar la respuesta farmacológica se puso de

manifiesto que existía una dependencia evidente con respecto a la dosis del fármaco, lo cual era

conceptualmente satisfactorio. No obstante, también se observó que al alcanzarse una magnitud

determinada, el efecto no podía ser aumentado por administración de dosis mayores del fármaco.

Este último aspecto llevó de una manera natural a la suposición de que dentro del organismo debían

existir entidades físicas (“sitios”) con las cuales el fármaco era capaz de interaccionar, logrando así un

efecto directamente proporcional al número de tales interacciones (o de “sitios” que estuvieran

ocupados por el fármaco). Al implicar

su existencia física, se supuso de

manera natural que tales “sitios”

debían existir en una cantidad finita, lo

que implicaba que a cierta dosis del

fármaco podría lograrse la ocupación

de la totalidad de los mismos y esto, a

su vez, prevendría la generación de

ulteriores aumentos del efecto.

De esta manera, se derivó el concepto

de Sustancias Receptivas específicas,

es decir, que se derivó el concepto de

Receptor (figura adjunta), que podría ser definido como el componente de una célula u organismo con

el cual interactúa (o se presume que lo hace) el fármaco (en este caso también llamado ligando),

iniciando la serie de fenómenos bioquímicos que llevan a la consecución final del efecto.

En general, los fármacos no son capaces de crear funciones en el organismo, sino que modulan las ya

existentes.

CUANTIFICACIÓN DE LA INTERACCIÓN DROGA-RECEPTOR

La mayor parte de las relaciones entre las dosis y los efectos de los fármacos puede explicarse de

manera sencilla, asumiendo que las acciones son directamente proporcionales a la fracción de

ocupación de los “Sitios Receptivos” o Receptores. Esta interacción puede ser representada de la

siguiente manera:

[R] + [X]  [RX]

en la cual [R] es la concentración de receptores libres, [X] es la del fármaco libre en la vecindad de los

receptores y [RX] la del complejo fármaco-receptor. Diversas transformaciones matemáticas generan la

siguiente ecuación, útil para determinar el grado de unión de una droga a un receptor:

Bmax x F

B =

KD + F

en la cual B es la unión de la droga, Bmax es la capacidad máxima de unión del receptor (el número de

sitios disponibles para la unión con el fármaco), la Kd (constante de disociación) es un parámetro que

mide de manera inversa la afinidad de la interacción (y es igual a la dosis de droga necesaria para

ocupar el 50% de los sitios de unión) y F es la concentración de droga libre (para efectos prácticos, se

puede considerar igual a la concentración total de droga administrada, porque, en general, la fracción

unida es siempre mucho más baja que la libre). La afinidad de la interacción determina básicamente

cuál será la ocupancia de un

receptor dado en relación

con la concentración de la

droga a la que se ve

expuesto.

Puesto que la mayor parte de

las acciones de un fármaco

se pueden explicar como la

consecuencia de su unión a

un receptor o, al menos, a una sustancia que funcione como tal, se puede expresar la consecución del

efecto farmacológico por medio de la siguiente ecuación:

Emax x Dosis

E =

DE50 + Dosis

en donde Emax se refiere al efecto máximo que puede ser obtenido y DE50 a la dosis que es requerida

para lograr la mitad de dicho efecto.

La forma gráfica de esta ecuación se conoce como curva gradual (ya que mide el grado del efecto en

un individuo) y se muestra en la figura anexa.

CARACTERÍSTICAS DE UNA CURVA DOSIS-RESPUESTA (CURVA GRADUAL)

Potencia: Se refiere al patrón de dependencia del efecto farmacológico con respecto a la concentración

de la droga, en otras palabras, se refiere a la localización de una curva dosis-respuesta a lo largo del eje

X, de Concentración (implica la

posible determinación de la dosis

necesaria de un fármaco para alcanzar

un efecto dado). En la figura, los

fármacos B y C tienen la misma

potencia para su respectivo efecto

máximo (alcanzan dicho efecto a la

misma dosis). Cuando el mecanismo

de acción de un fármaco determinado se relaciona con su unión a receptores específicos, la potencia

representa de alguna manera la AFINIDAD de tal fármaco por esos receptores. Si comparamos la

potencia de dos fármacos, se usa la POTENCIA RELATIVA, la cual no es más que el cociente entre la

potencia de un fármaco respecto a la de otro tomado como patrón. La importancia clínica de la potencia

es limitada, pues tanto da que se administren dosis diferentes de dos drogas si al final se obtiene la

misma meta clínica; una excepción a este caso sería cuando la potencia sea tan baja que se requiera la

administración de formas fa rmacéuticas excesivamente voluminosas. Otro caso en el que la potencia

puede ser clínicamente importante es cuando los efectos terapéuticos y tóxicos de una droga siguen

diferentes patrones de dependencia de la dosis.

Eficacia: También llamada Eficacia máxima. Se refiere al mayor efecto que puede alcanzar un

fármaco. En la figura, los fármacos B y D tienen la misma eficacia, puesto que alcanzan igual efecto

máximo. En el contexto de la respuesta celular máxima que puede lograrse, se le conoce también

como ACTIVIDAD INTRÍNSECA, o la capacidad del fármaco para modificar al receptor farmacológico e

iniciar una acción celular (alfa, á ), pudiendo tomar valores entre 0 y 1. En el contexto de fármacos cuya

acción esté mediada por receptores, la eficacia generalmente implica que la droga tiene la capacidad de

activar a los mismos.

Si un fármaco induce una respuesta celular máxima, será un fármaco agonista (á = 1); si el fármaco se

une al receptor sin inducir ninguna respuesta celular, se trata de un antagonista (á = 0). Los fármacos

que inducen una respuesta celular sub-máxima, se conocen como agonistas parciales o antagonistas

parciales (0 < á < 1).

La Pendiente es una característica de importancia menos clínica que de investigación, puesto que

informa sobre la forma de interacción de una droga con su receptor. Sin embargo tiene cierta utilidad

en la determinación del rango de dosis en el que un fármaco puede ser administrado.

Variabilidad Biológica: se refiere al hecho de que no todos los individuos reaccionan del mismo modo

ante la misma droga, luego, una curva dosis-respuesta de un individuo sólo puede aplicarse al mismo.

Respecto a este parámetro, cabe destacar estos términos:

· Hipo e Hiperrreactividad (no confundir con Hipersensibilidad o “alergia” a la droga), que se

refieren a la dificultad o facilidad (mayor o menor dosis requerida) para lograr el efecto deseado.

· Tolerancia: Requerimiento ulterior de mayores dosis para lograr un efecto que antes se lograba con

dosis menores.

· Idiosincracia: efectos inusuales de la droga, dados en un pequeño porcentaje de la población.

Aparte del complemento genético del individuo y de las características específicas de la enfermedad

que pueda presentar, existen numerosas fuentes potenciales de variabilidad biológica, incluyendo

aspectos “demográficos” (como edad, seco y raza), patológicos (enfermedades previas), conductuales

(como la dieta y el patrón de sueño), ambientales (clima, contaminación, etc.), socio-psicológicos

(como el tipo de familia, la relación médico-paciente y las creencias religiosas)

Hasta ahora, todos los ejemplos mostrados en las figuras representan patrones “clásicos” de la relación

entre la dosis y la respuesta, esto es un perfil sigmoideo en el cual a dosis bajas se logra un efecto

insignificante, que luego aumenta a dosis mayores y se acerca a una meseta que representa el efecto

máximo. Sin embargo, debe destacarse que existen otros patrones posibles, como por ejemplo, el de

todo o nada, en otras palabras, un efecto discreto que se logra en su totalidad cuando se supera cierto

umbral de dosificación. Adicionalmente, puede haber casos en los cuales la curva dosis respuesta

presenta forma de “J” o “U” (invertidas o no), en otras palabras, el efecto producido mostraría un

patrón bifásico. El fenómeno por el cual aparece una relación dosis-respuesta caracterizada por

estimulación a bajas dosis y por inhibición a altas dosis (o viceversa) se suele denominar Hormesis y

puede representar una sobrecompensación ante una disrupción en la homeostasis o la presencia de un

mecanismo de acción farmacológica particularmente complejo.

RECEPTORES DE RESERVA

Ya se ha indicado que una droga dada puede generar una respuesta celular y que esta respuesta depende

de la concentración de tal droga; también se indicó que en el contexto de fármacos cuya acción esté

mediada por receptores, la eficacia implica que la droga

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