Farmacocinética I

Farmacocinética I: absorción y distribución

Introduccion. Transporte de fármacos a traves de membranas biotogicas. Mecanismos de

transporte de fármacos a traves de membranas biológicas. Factores que determinan el trans-

porte de fármacos. Vías de administracion y biodisponibilidad de los fármacos. Distribución

sistémica de los fármacos. Concepto de volumen de distribución aparente. Bibliografía.

introduccion

La administración de fármacos a animales con fines te-

rapéuticos tiene como objetivo la obtención de concentra-

ciones en el lugar de acción lo suficientemente cien-atlas

como para ejercer el efecto terapeutico deseado, pero no tan

elevadas que causen reacciones tóxicas. Los estudios de ab-

sorción, disposición (distribución, metabolismo y excre-

ción) y farmacocinética caracterizan cualitativamente

(absorción, disposición) y cuantitativamente (farmacociné-

tica) los procesos fisiológicos y factores clínicos que deter-

min an el metabolismo de los fármacos en animales. El

resultado práctico de estos estudios es la obtención de mo-

delos matemáticos que describen el curso temporal de la

concentración de fármacos en el organismo animal. EI Ca-

pitulo 6 (que aborda la farmacodinámica) describe la re-

lación entre ei curso temporal de la concentración de un

fármaco y la intensidad y duración de sus efectos farmaco-

lógicos, lo cual permitirá determinar el nivel de dosificación

más ¡adecuado para obtener los restiitados terapéuticos dese-

ados. Por lo tanto, el conocimiento de los procesos ADME

(absorción, distribución, metabolismo y excreción) y su

cuantificación tnatemtitica stin críticos para entender ade-

cuadamente la acción farmacológica y tóxica de los rá‘;-

macos en animales. Dicho conocimiento reviste especial

importancia en el tratamiento de infecciones, neoplasias,

trastornos cardíacos y otras afecciones en las que se utilizan

combinaciones de fármacos y en las que se ha de evaluar la

posibilidad de interacciones farmacocinéticas y farrnacodi-

námicas. Cuando la acción terapéutica de un fármaco va di-

rigida a animales de abasto, los procesos ADME adquieren

una importancia adicional pues son los que determinan el

período de retirada (véase Capítulo 49) necesario para ase-

gurar la inocuidad de los productos animales.

En medicina veterinaria, ios procesos ADME (Fig. 3-1)

dependen de la fisiología de las diversas especies, lo que

puede afectar tanto a la magnitud como a la velocidad de la

acción de los fármacos. La división del proceso en fases es-

pecíficas (Fig. 3-2) facilita la comprensión de la evolución

temporal de un fármaco en el organismo animal v su rclc-

vancia en el efecto farmacológico: o tóxico.

Si el efecto observado se debe a la acción del fármaco en

un órgano en particular (p. ej., riñon}, la concentracion en

ese nivel será la que adquiera importancia terapéutica. o toi-ti-

cologica. Igualmente, los lugares de accion terapéutica y tó-

xica pueden corresponder a distintos tejidos y, sin embargo,

el riñón puede ser el que interese desde el punto de vista de

la presencia de residuos. En ‘ambos casos, el perfil farmacia-

cine-tico de la sustancia administrada puede ser similar, pero

la interpretación de las concentraciones observadas será

diferente. En definitiva, las técnicas farmacocineticas pro-

porcionan información sobre el curso temporal de la concen-

tración de los fármacos en los tejidos. La importancia de

dicho conocimiento la define el tisuatfio de los datos en fun-

cion del interes tosicologico o terapeutico de cada situacion

particular.

raansnoara ne ennrrsiacos a

La mayor parte de las estructuras histológicas a las que

puede tener acceso un fármaco dentro de un organismo ani-

mal está delimitada por varios niveles de membranas biolo-

gicas. Según cuál sea el lugar de accion del fármaco, este

puede tener que. atravesar‘ un número mayor o menor de

membranas biológicas, formatias fundamentalmente por lí-

pidos (Fig. 3-3).

Por tanto, para que un fármaco se absorba y distribuya a

través del" organismo animal, tiene que ser lo suficientemen-

te liposoluble. Sin embargo, también ha de. ser lo suficiente-

mente hídrosoluble como para poder disolverse en el medio

acuoso que generalmente rodea a las membranas y, de esta

forma, tener acceso a las mismas. Aunque, como se verá más

adelante, circunstancias tales como la unión a las proteínas

plasmáticas o los procesos de transporte activo pueden mo-

dificar este principio básico, generalmente la capacidad in-

trinseca de penetración de las moléculas a traves de las

nrembranas depende de un equilibrio adecuado entre líposo-

lubilidad e hidrosolubilidad. No obstante. existen otros fac-

tores que condicionan el transporte pasivo de una molécula a

través de una membrana biológica y que se agrupan en una

expresion matemática conocida como la ley de Fick. Ade-

más de otros factores, el grado de liposolubilidad de una mo-

lécula es el. determinante principal de su capacidad de

atravesar membranas. La Iiposolubiiidad de una molécula

depende de su estructura química y del número y la localiza-

ción de los grupos no polares, lipófilos (p. ej., radicales aro-

máticos) y los polares, hidrófiios (p. ej. grupos alcohol,

ácido, etc.). La capacidad intrínseca de una molécula para

atravesar una membrana también depende de su grado de

ioninacidn pues, independientemente de sn lipofiiia, sólo la

fracción no ioniaada o neutra de la molécula puedeatravesar

membranas biológicas. Finalmente, aunque de menor im-

portancia, el peso molecular también condiciona la penetra-

bilidad de una molécula a travé-s de una membrana. Los

fármacos polipeptídidos generalmente no atraviesan las

membranas debido a su gran tamaño.

MECANl5MOS DE TRANSPORTE D_E FÁRMACOS

A TRAVES DE MEMBHANAS BIOLOGICAS

Arm-que el mecanismo más común de paso de fármacos a

través de membranas es la ¿{fusión pasiva, existen otros me-

canismos de transporte, tales como la difusión facilitada y el

transporte activo. A continuación se revisarán brevemente

estos mecanismos.

Difusión pasiva

El transporte de moléculas de fármacos a través de mem-

branas tiene lugar fundamentalmente por medio de la difu-

sión pasiva. Este tipo de transporte se observa cuando existe

un gradiente de concentración entre ambos lados de una

membrana biológica, y tiene lugar debido a la tendencia de

las moleculas a equilibrar su concentración a ambos lados de

la misma. El movimiento en ambos sentidos resulta dela

energía cinética de las moléculas y se lleva a cabo sin gasto

energético alguno por parte del sistema. Por ejemplo, si dos

compartimientos A y B. están separados por una membrana

semipermeable, y 10'00 unidades de un fármaco X se sitúan

en el compartimiento A, el proceso de intercambio entre los

en la que D es el coeficiente intrínseco de difusion, que de-

pende de la conformación y el tamaño moleculares y de la

solubilidad en el medio acuoso que rodea la membrana; S es

el área de la superficie de la membrana; Cp es el coeficiente

de partición o reparto, que depende de la solubilidad relativa

de la molécula entre. un medio acuoso y otro lipidico; a’ re-

presenta la distancia o grosor de la membrana y Ca y Ca son

las concentraciones respectivas a ambos lados de la membra-

na. En esta eqtiación, el termino (DCp/d) se conoce. como

coeficiente de permeabilidad del fármaco (kp) y representa la

capacidad de penetracion del fármaco a través de la trieni-

brana. El coeficiente de permeabilidad es una constante. que

gobierna el proceso de difusión. Cuando la ‘velocidad de di-

fusión (en masaftiempo) depende de una CDDSÍEIHÍE (kp, en

distanciaitiempo) y un gradiente de concentración (en

masafvolumen), se dice que el proceso es de primer orden y

se caracteriza porque la velocidad de difusión es proporcio-

nal a la concentración de fármaco presente. Como se verá en

el Capitulo 4, la mayor parte de los procesos que se estudian

en farmacocinética son de primer orden y se representan ma-

temáticamente de la siguiente forma:

Velocidad de dfitsión = K X M

Donde k representa la constante. de difusión, con unidades

de t", y M representa la masa inicial de fármaco. Esta expre-

sión matemática es una consecuencia directa de la ley de Pick.

Difusión facilitada

Este tipo de transporte hace uso de moleculas transporta-

doras ofitcitittttior-er; lÜCallZfldtJS en algunas membranas y

qtte permiten el

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