Farmacologia Complementaria Trabajo 3

UNIVERSIDAD NACIONAL ABIERTA Y A DISTANCIA

FARMACOLOGÍA COMPLEMENTARIA

TRABAJO COLABORATIVO No. 3

MARCO ANTONIO MÁRQUEZ GÓMEZ

TUTOR

ALUMNA

YESIKA ALEXANDRA ROJAS B.

YESICA_2992@HOTMAIL.COM

C.C.1.031.137.483

301520_49

CEAD, YOPAL

MAYO, 2012

ABACAVIR

El abacavir es un análogo de los nucleósidos inhibidor de la transcriptasa inversa. Es un agente antiviral selectivo frente al VIH-1 y VIH-2, incluyendo cepas aisladas de VIH-1 con una sensibilidad reducida a zidovudina, lamivudina, zalcitabina, didanosina o nevirapina. Intracelularmente, el abacavir es convertido en el metabolito activo carbovir trifosfato, un análogo de la deoxiguanosina-5'-trifosfato (dGPT). El carbovir trifosfato inhibe la actividad de la transcriptasa inversa del VIH, compitiendo con el sustrato natural dGPT y por su incorporación al ADN viral. La ausencia de un grupo 3'-OH en el nucleósido incorporado previene de la formación de enlaces 5' --> 3 y por tanto la elongación del ADN viral.

• Indicación terapéutica

Abacavir está indicado en terapia de combinación antirretroviral para el tratamiento de la infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH).

• Farmacocinética

Las propiedades farmacocinéticas del abacavir han sido estudiadas en pacientes adultos asintomáticos infectados de HIV después de una dosis única i.v. de 150 mg y de dosis orales múltiples. Las constantes farmacocinéticas del abacavir fueron independientes de la dosis entre 300 y 1200 mg/día. El abacavir se absorbe rápida y extensamente después de la administración oral, siendo la biodisponibilidad media del 83% después de un comprimido. Después de la administración oral de una dosis de 300 mg dos veces al día en 20 sujetos, las concentraciones máximas de abacavir en el equilibrio fueron de 3.0 ± 0.89 mg/mL (media ±SD) y el área bajo la curva AUC (0-12 h) fue de 6.02 ± 1.73 mg*h/mL.

La biodisponibilidad de los comprimidos de abacavir fue determinada en ayunas y después de la comida, sin encontrarse diferencias significativas. Por lo tanto, el abacavir puede ser administrado en ayunas o con el alimento. También fueron idénticos los parámetros farmacocinéticas del abacavir después de un comprimido o de una solución oral.

El volumen aparente de distribución después de la administración i.v. de abacavir fue 0.86 ± 0.15 L/kg lo que sugiere que el fármaco se distribuye en el espacio extravascular. La fijación del abacavir a las proteínas del plasma es de aproximadamente el 50% y es independiente de la concentración. Después de la administración de producto marcado la proporción de radioactividad de la sangre entera y en el plasma es la misma lo que indica que el fármaco se distribuye fácilmente en los eritrocitos.

En el hombre el abacavir no es metabolizado significativamente por las enzimas del citocromo P450. El abacavir es metabolizado mediante la acción de una alcohol- deshidrogenasa (para originar el ácido 5'-carboxílico) y una glucuronil-transferasa para formar el glucurónido 5'. Los metabolitos no tienen actividad antivírica. Experimentos in vitro han mostrado que el abacavir no inhibe la actividad CYP3A4, CYP2D6, o CYP2C9 a concentraciones clínicamente relevantes. La eliminación del abacavir ha sido determinada después de la administración de una dosis de 600 mg del producto marcado con 14-C: el 99% de la radioactividad fue recuperada, siendo el 1.2% excretada como abacavir, el 30% como el ácido 5'-carboxílico y 5´-glucurónido y el 15% como otros metabolitos sin identificar. La eliminación fecal supone el 16% de la dosis.

En los estudios realizados con dosis únicas, la semi-vida de eliminación fue de 1.54 ± 0.63 horas. Después de la administración intravenosa, el aclaramiento total fue de 0.80 ± 0.24 L/h por kg (media ± SD).

• Farmacodinamica

La actividad anti-HIV-1 in vitro del abacavir fue evaluada frente una cepa de HIV-1 IIIB en células linfoblásticas, en una cepa de HIV-1 BaL en monocitos/macrófagos y en aislados de clínica en células mononucleares de sangre periférica. La concentración de fármaco necesaria para inhibir la replicación viral en un 50% (IC50) osciló entre 3.7 y 5.8 mM para el HIV-1 IIIB, y fue de 0.26 ± 0.18 mM (1 mM = 0.28 mg/mL) frente a 8 aislados de clínica. La IC50 del abacavir frente al HIV-1 BaL osciló entre 0.07 y 1.0 mM.

El abacavir mostró una actividad sinérgica en combinación con el amprenavir, nevirapina y zidovudina y una actividad aditiva en combinación con didanosina, lamivudina, stavudina, y zalcitabina in vitro. Estas combinaciones de fármacos no han sido estudiadas adecuadamente en el hombre. La relación entre la susceptibilidad in vitro del HIV al abacavir y la replicación del virus en el hombre no ha sido establecida.

Se han estudiado aislados de HIV-1 con una susceptibilidad reducida al abacavir in vitro, algunos de ellos seleccionados de pacientes tratados con el fármaco. El análisis genético de los mismos mostró mutaciones puntuales en el gen de la transcriptasa reversa consistentes en sustituciones de aminoácidos en las posiciones K65R, L74V, Y115F, y M184V. Las mutaciones M184V y L74V fueron las más frecuentes. El análisis del fenotipo de las cepas de HIV-1 con mutaciones asociadas al abacavir de 17 pacientes después de 12 semanas de tratamiento mostró una reducción del 60% en la susceptibilidad in vitro.

No se ha establecido la relevancia clínica de estos cambios feno- y genotípicos asociados al tratamiento con abacavir.

Resistencia cruzada: cepas de HIV-1 (HXB2) de laboratorio, obtenidas por ingeniería genética conteniendo múltiples mutaciones de la transcriptasa reversa que les confiere resistencia al abacavir también mostraron ser resistentes a la lamivudina, didanosina, y zalcitabina in vitro. Una resistencia cruzada entre el abacavir e inhibidores de la proteasa del HIV es poco probable ya que son diferentes las enzimas dianas implicadas. Tampoco son probables resistencias cruzadas entre el abacavir y otros inhibidores no-nucleósidos

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