Farmacologia Complementaria Trabajo 3

UNIVERSIDAD NACIONAL ABIERTA Y A DISTANCIA

FARMACOLOGÍA COMPLEMENTARIA

TRABAJO COLABORATIVO No. 3

MARCO ANTONIO MÁRQUEZ GÓMEZ

TUTOR

ALUMNA

YESIKA ALEXANDRA ROJAS B.

YESICA_2992@HOTMAIL.COM

C.C.1.031.137.483

301520_49

CEAD, YOPAL

MAYO, 2012

ABACAVIR

El abacavir es un análogo de los nucleósidos inhibidor de la transcriptasa inversa. Es un agente antiviral selectivo frente al VIH-1 y VIH-2, incluyendo cepas aisladas de VIH-1 con una sensibilidad reducida a zidovudina, lamivudina, zalcitabina, didanosina o nevirapina. Intracelularmente, el abacavir es convertido en el metabolito activo carbovir trifosfato, un análogo de la deoxiguanosina-5'-trifosfato (dGPT). El carbovir trifosfato inhibe la actividad de la transcriptasa inversa del VIH, compitiendo con el sustrato natural dGPT y por su incorporación al ADN viral. La ausencia de un grupo 3'-OH en el nucleósido incorporado previene de la formación de enlaces 5' --> 3 y por tanto la elongación del ADN viral.

• Indicación terapéutica

Abacavir está indicado en terapia de combinación antirretroviral para el tratamiento de la infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH).

• Farmacocinética

Las propiedades farmacocinéticas del abacavir han sido estudiadas en pacientes adultos asintomáticos infectados de HIV después de una dosis única i.v. de 150 mg y de dosis orales múltiples. Las constantes farmacocinéticas del abacavir fueron independientes de la dosis entre 300 y 1200 mg/día. El abacavir se absorbe rápida y extensamente después de la administración oral, siendo la biodisponibilidad media del 83% después de un comprimido. Después de la administración oral de una dosis de 300 mg dos veces al día en 20 sujetos, las concentraciones máximas de abacavir en el equilibrio fueron de 3.0 ± 0.89 mg/mL (media ±SD) y el área bajo la curva AUC (0-12 h) fue de 6.02 ± 1.73 mg*h/mL.

La biodisponibilidad de los comprimidos de abacavir fue determinada en ayunas y después de la comida, sin encontrarse diferencias significativas. Por lo tanto, el abacavir puede ser administrado en ayunas o con el alimento. También fueron idénticos los parámetros farmacocinéticas del abacavir después de un comprimido o de una solución oral.

El volumen aparente de distribución después de la administración i.v. de abacavir fue 0.86 ± 0.15 L/kg lo que sugiere que el fármaco se distribuye en el espacio extravascular. La fijación del abacavir a las proteínas del plasma es de aproximadamente el 50% y es independiente de la concentración. Después de la administración de producto marcado la proporción de radioactividad de la sangre entera y en el plasma es la misma lo que indica que el fármaco se distribuye fácilmente en los eritrocitos.

En el hombre el abacavir no es metabolizado significativamente por las enzimas del citocromo P450. El abacavir es metabolizado mediante la acción de una alcohol- deshidrogenasa (para originar el ácido 5'-carboxílico) y una glucuronil-transferasa para formar el glucurónido 5'. Los metabolitos no tienen actividad antivírica. Experimentos in vitro han mostrado que el abacavir no inhibe la actividad CYP3A4, CYP2D6, o CYP2C9 a concentraciones clínicamente relevantes. La eliminación del abacavir ha sido determinada después de la administración de una dosis de 600 mg del producto marcado con 14-C: el 99% de la radioactividad fue recuperada, siendo el 1.2% excretada como abacavir, el 30% como el ácido 5'-carboxílico y 5´-glucurónido y el 15% como otros metabolitos sin identificar. La eliminación fecal supone el 16% de la dosis.

En los estudios realizados con dosis únicas, la semi-vida de eliminación fue de 1.54 ± 0.63 horas. Después de la administración intravenosa, el aclaramiento total fue de 0.80 ± 0.24 L/h por kg (media ± SD).

• Farmacodinamica

La actividad anti-HIV-1 in vitro del abacavir fue evaluada frente una cepa de HIV-1 IIIB en células linfoblásticas, en una cepa de HIV-1 BaL en monocitos/macrófagos y en aislados de clínica en células mononucleares de sangre periférica. La concentración de fármaco necesaria para inhibir la replicación viral en un 50% (IC50) osciló entre 3.7 y 5.8 mM para el HIV-1 IIIB, y fue de 0.26 ± 0.18 mM (1 mM = 0.28 mg/mL) frente a 8 aislados de clínica. La IC50 del abacavir frente al HIV-1 BaL osciló entre 0.07 y 1.0 mM.

El abacavir mostró una actividad sinérgica en combinación con el amprenavir, nevirapina y zidovudina y una actividad aditiva en combinación con didanosina, lamivudina, stavudina, y zalcitabina in vitro. Estas combinaciones de fármacos no han sido estudiadas adecuadamente en el hombre. La relación entre la susceptibilidad in vitro del HIV al abacavir y la replicación del virus en el hombre no ha sido establecida.

Se han estudiado aislados de HIV-1 con una susceptibilidad reducida al abacavir in vitro, algunos de ellos seleccionados de pacientes tratados con el fármaco. El análisis genético de los mismos mostró mutaciones puntuales en el gen de la transcriptasa reversa consistentes en sustituciones de aminoácidos en las posiciones K65R, L74V, Y115F, y M184V. Las mutaciones M184V y L74V fueron las más frecuentes. El análisis del fenotipo de las cepas de HIV-1 con mutaciones asociadas al abacavir de 17 pacientes después de 12 semanas de tratamiento mostró una reducción del 60% en la susceptibilidad in vitro.

No se ha establecido la relevancia clínica de estos cambios feno- y genotípicos asociados al tratamiento con abacavir.

Resistencia cruzada: cepas de HIV-1 (HXB2) de laboratorio, obtenidas por ingeniería genética conteniendo múltiples mutaciones de la transcriptasa reversa que les confiere resistencia al abacavir también mostraron ser resistentes a la lamivudina, didanosina, y zalcitabina in vitro. Una resistencia cruzada entre el abacavir e inhibidores de la proteasa del HIV es poco probable ya que son diferentes las enzimas dianas implicadas. Tampoco son probables resistencias cruzadas entre el abacavir y otros inhibidores no-nucleósidos de la transcriptasa reversa debido a que el punto de unión a la enzima es diferente.

• Dosificación

Abacavir debe prescribirse por médicos con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH. Abacavir puede administrarse con o sin alimentos.

Para asegurar la administración completa de la dosis, los comprimidos deben tragarse sin partir.

Abacavir también está disponible como una solución oral para su uso en niños mayores de tres meses y que pesen menos de 14 kg y para pacientes para los que los comprimidos sean inadecuados.

Alternativamente, aquellos pacientes con dificultades para tragar los comprimidos enteros, pueden partirlos y añadirlos a una pequeña cantidad de comida semi-sólida o líquido, la cual debe tomarse inmediatamente.

Adultos y adolescentes (mayores de 12 años): la dosis recomendada de Abacavir es de 600 mg al día. Esta dosis puede administrarse como 300 mg (un comprimido) dos veces al día o como 600 mg (dos comprimidos) una vez al día.

Niños (menores de 12 años) Se recomiendan la administración de Abacavir comprimidos en función de grupos de peso. El régimen de dosis para pacientes pediátricos que pesan entre 14-30 kg está basado principalmente en un modelado farmacocinética. Puede tener lugar una sobreexposición farmacocinética de abacavir, ya que no puede conseguirse una dosis tan precisa con esta formulación. Por tanto, se recomienda un estrecho seguimiento de la seguridad en estos pacientes.

Niños de al menos 30 kg de peso: debe tomarse la dosis de adultos de 300 mg dos veces al día.

Niños de peso entre 21 kg y 30 kg: medio comprimido de Abacavir por la mañana y un comprimido entero por la noche.

Niños de peso entre 14 kg y 21 kg: medio comprimido de Abacavir dos veces al día.

Niños menores de tres meses: la experiencia en niños menores de tres meses es limitada

• Clasificación ATC

J05AF06 J05AF06

• Clasificación riesgo de embarazo

No se recomienda el uso de Abacavir durante el embarazo. No se ha demostrado el uso seguro de abacavir en el embarazo humano. Se ha demostrado que tiene lugar transferencia placentaria de abacavir y/o sus metabolitos relacionados en animales. En ratas, apareció toxicidad en el embrión en desarrollo y en el feto, pero no así en conejos (ver sección 5.3.). No se pudo establecer el potencial teratogénico de abacavir a partir de estudios en animales.

Abacavir y sus metabolitos se excretan en la leche de ratas en periodo de lactancia. Es de esperar que éstos también se excreten en la leche humana, aunque esto no ha sido confirmado. No se dispone de datos sobre la seguridad de abacavir cuando se administra a niños menores de tres meses. Por lo tanto, se recomienda que las madres no den el pecho a sus hijos mientras estén en tratamiento con abacavir. Además, se recomienda que las mujeres infectadas por el VIH no den el pecho a sus hijos bajo ninguna circunstancia con el fin de evitar la transmisión del VIH.

• Reacciones adversas

Hipersensibilidad: En un ensayo clínico, el 3,4 % de los sujetos con un estatus HLA-B*5701 negativo que recibieron abacavir desarrollaron una reacción de hipersensibilidad. En ensayos clínicos realizados con abacavir 600 mg una vez al día, la tasa de hipersensibilidad

...