Los cannabinoides sintéticos (SC)

Toxicology Letters 253 (2016) 7–16[pic 1][pic 2][pic 3]

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Pharmacokinetics of (synthetic) cannabinoids in pigs and their relevance for clinical and forensic toxicology[pic 6][pic 7]

Nadine Schaefera,*, Jan-Georg Wojtyniakb, Mattias Kettnera, Julia Schlotea, Matthias W. Laschkec, Andreas H. Ewalda, Thorsten Lehrb, Michael D. Mengerc,

Hans H. Maurerd, Peter H. Schmidta

a Institute of Legal Medicine, Saarland University, Building 80.2, D-66421 Homburg, Saarland, Germany

b Clinical Pharmacy, Saarland University, D-66123 Saarbruecken, Germany

c Institute for Clinical & Experimental Surgery, Saarland University, Building 65/66, D-66421 Homburg, Saarland, Germany

d Department of Experimental and Clinical Toxicology, Saarland University, Building 46, D-66421 Homburg, Saarland, Germany

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H  I  G  H  L  I  G  H T S        G  R  A  P  H  I  C  A  L    A  B  S  T  R  A C T

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• First study on the pharmacokinetics of JWH-210 and RCS-4 in  pigs.
• A    three-compartment    model   de-[pic 11]

scribed best pharmacokinetic data  of THC, JWH-210, and RCS-4.

• The allometrically upscaled THC pig

model resulted in successful predic- tion of human  exposure.

• Pigs  useful  for prediction of human

pharmacokinetics of synthetic can- nabinoids.

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A  R  T  I  C  L  E    I  N  F O

Article history:[pic 14]

Received 24 February 2016

Received in revised form 19 April 2016 Accepted 22 April  2016

Available online 23 April 2016

Keywords:[pic 15]

Synthetic cannabinoids Tetrahydrocannabinol LC–MS/MS

Population pharmacokinetic modeling Pigs

Prediction of human pharmacokinetics

A  B  S  T  R  A  C T

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Los cannabinoides sintéticos (SC) están ganando cada vez más importancia en toxicología clínica y forense. Ellos se consumen sin ningún estudio preclínico de seguridad. Por lo tanto, la farmacocinética humana controlada (PK) los estudios no están permitidos, aunque son relevantes para la interpretación de resultados analíticos en casos de mal uso o envenenamiento Como alternativa, en un experimento con animales controlados, seis cerdos por droga recibieron un solo dosis intravenosa de 200 mg / kg de peso corporal cada una de D9 -tetrahidrocannabinol (THC), 4-etilnaftalen-1-il- (1- pentilindol-3-il) metanona (JWH-210), o 2- (4-metoxifenil) -1- (1-pentil-indol-3-il) metanona (RCS-4). Además, seis cerdos recibieron una combinación de los tres medicamentos con la misma dosis cada uno de los fármacos se determinaron en suero usando LC – MS / MS. Un análisis de PK poblacional (pop) reveló que un modelo de tres compartimientos describía mejor los datos de PK de los tres cannabinoides. Volúmenes centrales de distribución se estimaron en 0.29 L / kg, 0.20 L / kg y 0.67 L / kg para THC, JWH-210 y RCS-4, respectivamente. Los espacios libres fueron 0.042 L / min / kg, 0.048 L / min / kg y 0.093 L / min / kg para THC, JWH-210 y RCS-4, respectivamente. El modelo de cerdo popPK THC se amplió a humanos usando técnicas alométricas. La comparación con los datos humanos publicados reveló que los perfiles de concentración-tiempo podrían exitosamente ser predicho Estos hallazgos indican que los cerdos junto con la técnica de modelado PK pueden servir como herramienta para la predicción de PK humana de SC

2016 Elsevier Ireland Ltd. All rights  reserved.

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* Corresponding author.

E-mail address: nadine.schaefer@uks.eu (N.  Schaefer).

http://dx.doi.org/10.1016/j.toxlet.2016.04.021

0378-4274/ ã 2016 Elsevier Ireland Ltd. All rights reserved.

8        N. Schaefer et al. / Toxicology Letters 253 (2016) 7–16

1. Introduction

Los cannabinoides sintéticos (SC) han surgido en el mercado de las drogas de abuso que se venden por Internet como mezclas de hierbas o inciensos, a menudo en composiciones y concentraciones desconocidas e inesperadas.

Traciones. Debido al hecho de que muchas de estas drogas tienen una fuerza de unión más potente a los receptores de cannabinoides que el D9-tetrahidrocannabinol (THC) (Huffman et al., 2003; Makriyannis et al., 2001), un consumo puede conducir a fuertes psicoactivos e impredecibles. efectos tóxicos Numerosos casos de intoxicaciones tienen

ha sido reportado con condiciones que amenazan la vida acompañadas por ej. por taquicardia, somnolencia, ansiedad, náuseas, vómitos, convulsiones, hiperglucemia, hipocalemia, agitación, alucinación y psicosis aguda que resultan en el ingreso al hospital (Harris y Brown, 2013; Hermanns-Clausen et al., 2013; Kronstrand et al., 2013; Schneir y Baumbacher, 2012), o incluso en la muerte (Behonick et al., 2014; Kronstrand et al., 2013; Patton et al., 2013; Schaefer et al., 2013; Shanks et al., 2012). Por lo tanto, los SC están adquiriendo una importancia cada vez mayor en toxicología clínica y forense. Para la interpretación de datos analíticos de personas discapacitadas o envenenadas con respecto a, p. tiempo de ingesta o concentración en un momento particular relevante por razones legales, se necesitan datos farmacocinéticos (PK). Sin embargo, los datos respectivos de los estudios controlados no están disponibles ya que estos compuestos se venden y consumen sin pruebas farmacológicas de seguridad. Solo datos de estudios de biotransformación (Grigoryev et al., 2011; Hutter et al., 2012; Kavanagh et al., 2012), informes de casos únicos (Dresen et al., 2011; Hermanns-Clausen et al., 2013; Kronstrand et al. al., 2013), o autoexperimentos han sido reportados hasta ahora.

Un paciente que participaba en un estudio de investigación aprobado por la Junta de Investigación Intramural fumaba un incienso de hierbas que contenía 17 mg / g JWH-018 y 22 mg / g JWH-073 y se tomaron muestras de sangre después de 19, 53, 107 y 199 min. Se detectaron concentraciones máximas de sangre completa JWH-018 y JWH-073 de aproximadamente 5 ng / ml después de 19 min. Después de 199 min, las concentraciones habían disminuido por debajo de 1 ng / ml (Kacinko et al., 2011). En un autoexperimento, dos sujetos (un hombre y una mujer) fumaron un cigarrillo que contenía 100 (voluntario uno) y 150 (voluntario dos) mg del incienso "Humo". Se encontró que este incienso contenía JWH-018 y el

la dosis fumada fue igual a una dosis de aproximadamente 50 mg / kg BM de

JWH-018. Se extrajeron muestras de sangre 5, 15 y 60 min, así como 3, 12, 24 y 48 h después del consumo. Suero pico JWH-

Se encontraron concentraciones de 018 de aproximadamente 10 ng / ml 5 minutos después de la administración y las trazas aún estaban presentes después de 48 h (Teske et al., 2010).

En el tercer estudio, se realizó un autoexperimento mediante la administración oral de una cápsula de gelatina que contenía 5 mg de AM-2201 y se recogieron muestras de suero y orina durante 11 días. Se determinó una concentración sérica máxima de AM-2201 de 0,56 ng / ml 1 hora y 35 minutos después de la ingestión y el fármaco permaneció detectable durante 5 días (Hutter et al., 2013). Sin embargo, debido al número limitado de puntos de muestreo y un colectivo muy pequeño de sujetos, estos estudios proporcionan solo información insuficiente de SC PK y deben complementarse con estudios sistemáticos, que incluyen un mayor número de individuos.

Como no se han realizado estudios sistemáticos en humanos controlados, las propiedades PK deben evaluarse en estudios controlados en animales. Solo hay un estudio publicado en animales controlados

proporcionando propiedades PK del SC WIN 55,212-2. La sustancia se administró como una dosis intravenosa (i.v.) de 150 mg / kg a siete cobayas y se obtuvieron muestras de plasma durante 8 h (Valiveti et al., 2004). Los experimentos con animales pequeños como los roedores se ven obstaculizados por su pequeño volumen de sangre, lo que no permite múltiples

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