Nefropatia Diabetica

Nefropatía diabética

Introducción:

La hiperglucemia es el hecho central en el desarrollo de las complicaciones asociadas a la diabetes, habiendo mejorado nuestro conocimiento acerca de los mecanismos íntimos que conducen a la lesión renal. Así, hoy en día conocemos que la hiperglucemia y el incremento de la glucosa intracelular resultan en la activación de vías metabólicas alternativas, como la vía de los polioles, con la participación determinante de elementos enzimáticos como la aldosa reductasa. del mismo modo, hemos sido capaces de identificar mensajeros intracelulares, como la proteín kinasa c, cuyo papel resulta crítico en el desarrollo de la nefropatía diabética . Conocemos la ruta de formación de los productos de glicosilación avanzada y cómo éstos interactúan con otros factores para producir el daño tisular. Hemos sido capaces de demostrar la participación del estrés oxidativo en la patogenia de esta complicación y su relación directa con la severidad del daño renal. comprendemos mucho mejor cómo participan diversos factores de crecimiento (factor de crecimiento transformante-, factor de crecimiento del endotelio vascular, factor de crecimiento del tejido conectivo) en la fisiopatología de la nefropatía diabetica.

Hiperglicemia como factor determinante de las complicaciones microvasculares de la diabetes.

la presencia de una situación de hiperglucemia crónica es la principal causa para el desarrollo de la nefropatía, siendo evidente que un mal control glucémico constituye un predictor independiente del desarrollo y progresión de la en- fermedad renal asociada a la diabetes (ERAD), así como de otras complicaciones de la enfermedad .

actualmente no se conocen exactamente todos los mecanismos moleculares para el desarrollo de nefropatía pero si tenemos certeza de la participación fundamental de diversos procesos que confluyen para iniciar los cambios funcionales y estructurales a nivel renal (ej, hipertrofia glomerular, proliferación mesangial), y que van a conducir a una modificación de la hemodinámica corpuscular y la estimulación de procesos de proliferación e hipertrofia celulares. La modificación de diversas moléculas por el ambiente hiperglucémico, con la formación final de los productos avanzados de la glicosilación (AGEs), juega un papel fundamental.

Los niveles de glucosa elevados se vuelven tóxicos activando ciertas vías encargado de la degradación de esta como: activándose una cadena enzimática de distintas reacciones que incluyen: formación de sorbitol, aumento de stress oxidativo, activación de la proteín kinsa C (PKC) y activación de la ruta de la hexosaminasa induciendo la activación de factores de crecimiento que participan en el desarrollo de la nefropatia.

1) Aumento de la Actividad de la Enzima Aldosa-Reductasa:

La Aldosa-Reductasa, es una enzima que cataliza la reducción de hexosas, como la glucosa, a sorbitol. La Aldosa-Reductasa está presente en el ojo (epitelio corneal, cristalino y pericitos retinales), riñón (podocitos, células mesangiales, epitelio tubular), y nervio periférico (axones y células de Schwann).

Cada vez que hay hiperglicemia, la Aldosa Reductasa transforma a la glucosa en sorbitol, y este último es metabolizado a fructosa a través de la Sorbitol-Deshidrogenasa. En este proceso ocurrencuatro fenómenos: (1) producción de sorbitol, (2) producción de fructosa, (3) disminución del NADPH, y (4) aumento del NADH.

El sorbitol mismo aumenta la presión osmótica intracelular, y dañaría a los tejidos por edema celular. Pero también, particularmente en las fibras nerviosas, el aumento del sorbitol bloquea el contratransportador Na+ /Mioinositol, haciendo disminuir el mioinositol y los fosfoinositósidos intracelulares, lo que causa una depleción de diacilglicerol. En el nervio, la disminución del diacilglicerol (DAG) frena la actividad de la ATPasa Na+ / K+ , causando mayor edema axonal. La disminución del diacilglicerol ocurre exclusivamente en la neuropatía, pero no en la retinopatía ni en la nefropatía diabéticas, donde el diacilglicerol en realidad aumenta (ver más adelante).

El aumento de la fructosa causa fructosilación de las proteínas, un fenómeno muy similar a la glicosilación, que se ve más adelante en este capítulo.

El consumo de NADPH favorece por un lado el estrés oxidativo, al disminuir el cuociente glutatión reducido / oxidado. Más adelante, en la sección de glicosilación proteica, aparece que el estrés oxidativo acelera la glicosilación. El aumento de la actividad de la ciclooxigenasa, también favorece la producción de PGE2 , sumándose a uno de los efectos de la activación de la b2 -Protein Kinasa C. La baja del NADPH también aumenta la actividad de la vía de las pentosas, activando a su vez a la b2 - Proteín Kinasa C.

Finalmente, el aumento del NADH favorece la síntesis de diacilglicerol (DAG) , lo que ocurre en la retinopatía y en la nefropatía, pero no en la neuropatía, como decíamos más arriba. El aumento del DAG también activa a la b2 -Proteín Kinasa C. En resumen, la activación de la Aldosa Reductasa no sólo produce daño celular por sí misma, sino que aumenta el daño producido por los otros dos mecanismos que veremos luego, - la activación de la b2 -Proteín Kinasa C y la glicosilación proteica.

2) Aumento del Diacilglicerol (DAG) y de la Actividad de la b2 -Proteín Kinasa C:

Este mecanismo ocurre en la retinopatía y la nefropatía, pero, como decíamos antes, no es válido para lo que sucede en la neuropatía, ya que en este último caso el DAG está disminuido.

La Protein Kinasa C es miembro de una familia de enzimas que tienen en común el ser capaces de fosforilar las proteínas responsables de la transducción de señales intracelulares. La isoforma b2 -Proteín Kinasa C aumenta su actividad en las células endoteliales de retina y riñón, cuando éstas son expuestas a la hiperglicemia. Esta activación de la b2 -Proteín Kinasa C ocurre porque la hiperglicemiaproduce un aumento en la síntesis de novo de diacilglicerol (DAG), que es un potente estimulador de esta enzima. Este aumento en la síntesis de diacilglicerol a partir de hiperglicemia ocurre gracias a una activación en la vía de las pentosas, y a una mayor oferta de dihidroxiacetonfosfato (DHAP).

La b2 -Proteín Kinasa C, a su vez, activa a la Fosfolipasa A2, aumentando así la producción de prostaglandina PGE2 y de Tromboxano A2. Estos últimos mediadores modifican drásticamente la permeabilidad endotelial y la respuesta a la Angiotensina II en el músculo liso vascular.

Precisamente,

...