PROPIEDADES FARMACOCINETICAS Y FARMACODINAMICOS DEL DELTA-9- TETRAHIDROCANNABINOL (THC)

PROPIEDADES FARMACOCINETICAS Y FARMACODINAMICOS DEL DELTA-9- TETRAHIDROCANNABINOL (THC)

Cevallos, Victoria

RESUMEN

El ∆9-tetrahidrocannabinol (THC) es la principal fuente para los efectos farmacológicos que son causados ​​por el consumo de cannabis, tanto en forma natural como sintético. Sin embargo, su metabolito ácido THC-COOH, el cannabidiol no psicoactivo (CDB), varios análogos de cannabinoides y moduladores recién descubiertos del sistema cannabinoide endógeno son también candidatos prometedores para la investigación clínica y usos terapéuticos. Los cannabinoides ejercen muchos efectos a través de la activación de los receptores cannabinoides  acoplados a las proteínas G en el cerebro y los tejidos periféricos. Además, hay evidencia de mecanismos de acción no dependiente al receptor.

Productos del THC natural y sintético suelen ser inhalados o tomados oralmente; la vía rectal, sublingual, administración transdérmica, gotas para los ojos y aerosoles sólo se han utilizado en algunos estudios y son de escasa relevancia en la práctica de hoy. La farmacocinética del THC varía en función de su vía de administración, la dosis y el efecto específico.

A dosis que superen el límite psicotrópica, la ingestión de cannabis usualmente causan una relajación con una intensificación de nuestros sentidos sensoriales. Los efectos agudos más importantes causados por sobredosis son la ansiedad y ataques de pánico, y con respecto a los efectos somáticos se vio un aumento del ritmo cardíaco y cambios en la presión arterial. El uso regular de cannabis puede dar lugar a dependencia y síndrome de abstinencia leve. La existencia y la intensidad de efectos a largo plazo  en el psique y la cognición, el sistema inmunológico, la fertilidad y el embarazo siguen siendo controversiales. 

Las propiedades de cannabis que pueden ser de uso terapéutico incluyen analgesia, relajación muscular, inmunosupresión, sedación, mejora del estado de ánimo, estimulación de apetito, antiemesis, disminución de la presión intraocular, broncodilatación, neuroprotección y la inducción de apoptosis en las células cancerosas.

INTRODUCCION

En los años 1930 y 1940 la estructura química de los primeros fitocannabinoides fueros caracterizados. Sin embargo, no fue hasta 1964 que el Δ9-tetrahidrocannabinol (Δ9-THC, dronabinol), el principal responsable de los efectos farmacológicos de la planta de cannabis fue  estereoquímicamente definido y sintetizado. Otro gran avance científico en la investigación de los cannabinoides  fue la detección de un sistema de receptores cannabinoides específicos en mamíferos y sus ligandos endógenos que constituyen el sistema endocannabinoide.  Cerca de 65 cannabinoides se han detectado en la planta de cannabis (Zuardi, Shirakawa, & Finkelfarb, 1992), de los cuales cannabigerol (CBG), cannabicromeno (CBC), el cannabidiol (CDB), el Δ9-THC, y el cannabinol (CBN) son los más relevantes en cantidad.  Los principales efectos del THC pueden ser moduladas por otros cannabinoides, principalmente CDB y otros componentes del cannabis (Dewey, 1987). Adicional  de estos fitocannabinoides, los  agonistas sintéticos y antagonistas en el receptor cannabinoide y otros moduladores del sistema endógeno cannabinoide  están bajo investigación por posibles usos terapéuticos.

En un contexto médico Δ9-THC se suele llamar dronabinol. El dronabinol sintético está disponible con receta médica en los EE.UU., Canadá y en otros países como Marinol. ^[a]En Alemania dos empresas producen dronabinol para uso médico de forma semi-sintéticamente a partir de las fibras de cáñamo extrayendo de ahí el  cannabidiol para luego isomerizarlo a dronabinol. Desde 2003 el gobierno holandés dos tipos de  cannabis fueron aprobados para su venta  con un contenido de dronabinol del 13% y 18%, respectivamente.

1.  FARMACOCINETICA DE L ∆9- TETRAHIDROCANNABINOL THC

Los productos de cannabis son comúnmente obtenidos mediante inhalación por fumar un cigarrillo de cannabis, tomada por vía oral en forma de cápsulas de dronabinol (Zuardi, Shirakawa, & Finkelfarb, 1992) o mediante alimentos horneados  o en forma infusión.  Además existen distintas vías de administración y formas de suministración para propósitos terapéuticos, por ejemplo, se  ha suministrado en algunos pacientes por vía rectal en forma de supositorios (Brenneisen, Egli, & et al, 1996). Otros métodos incluyen gotas para los ojos para disminuir la presión intraocular (Dewey, 1987), así como en forma de aerosoles.    La administración dérmica y sublingual todavía están bajo investigación (Dewey, 1987).

La cinética de los cannabinoides es lo mismo para las mujeres y hombres así como para los consumidores frecuentes y poco frecuentes.

1.1.   ABSORCION

1.1.1  INHALACIÓN

El THC  es detectable en el plasma solamente segundos después la primera bocanada  de un cigarrillo de cannabis.  Su biodisponibilidad sistémico generalmente oscila entre aproximadamente el 10 y el 35%, y en los consumidores frecuentes son más eficientes (Karschner, Darwin, Goodwin, & Huesti, 2011)   La biodisponibilidad varía de acuerdo a la profundidad de la inhalación, duración de bocanada y apnea respiratoria.  

Se informo que existe una  biodisponibilidad sistémica del 23 ± 16% (Karschner, Darwin, Goodwin, & Huesti, 2011) y 27 ± 10% para los consumidores frecuentes versus el 10 ± 7% y  14 ± 1% para los consumidores ocasionales de la droga.

En un estudio con una máquina de fumar, los patrones  de fumar cannabis se simularon con respecto a la duración de la  bocanada y el volumen, (Haney, Bisaga, & Foltin, 2003)lo que resulta en  un 16 a 19% de THC en el humo liberado y directamente inhalado por el fumador. Si el cigarrillo entero es fumado en una bocanada el porcentaje de THC en la corriente de humo principal inhalado aumenta hasta un 69%. Alrededor del 30% se supone que es destruido por pirolisis. Mientras se fuma el THC también se pierde en la culata del cigarrillo, mediante el humo de corriente lateral que se refiere al humo que sale fuera del final de un cigarrillo prendido y  por una absorción incompleta en los pulmones (Agurrell & Leander).

1.1.2.  ADMINISTRACION ORAL

Con una administración oral se observó una absorción lenta y errática dando como resultado concentraciones máximas de plasma después de 60 a 120 minutos   En varios estudios, las concentraciones máximas de  plasma fueron después de  4 horas y hasta 6 horas en algunos casos (Law, Mason, & et al, 1984) . 

Un extenso metabolismo hepático primario reduce aún más  la biodisponibilidad oral del THC, es decir, que casi todo el THC se metaboliza en el hígado antes que alcance sus sitios de acción.  La  ingestión de 20 mg de THC en una galleta de chocolate  y la administración de 10 mg de dronabinol dio lugar a una muy baja biodisponibilidad sistémica del 6 ± 3% (rango 4-12%)  y 7 ± 3% (rango 2 a 14%)  (Calhoun, Galloway, & Smith, 1998), respectivamente, con una alta variación para cada individuo. 

1.1.3. ADMINISTRACIÓN OFTÁLMICA

Un estudio que se realizó en conejos con THC en aceite mineral como vehículo dio como resultado una biodisponibilidad sistémica variable del 6-40% con la administración oftálmica (Fischer, Ward, & Hendrix , 2013).  Las  concentraciones de  plasma alcanzaron su punto máximo después de 1 hora y se mantuvo alta durante varias horas.

1.1.4.  ADMINISTRACIÓN RECTAL

Con la suministración rectal, la biodisponibilidad sistemática fue muy diferente según la formulación utilizada en el supositorio.  Los supositorios que tenían una formulación de esteres polares de THC como el THC- hemisuccionato de Witepsol H15 mostró una biodisponibilidad más alta en monos en un 13.5% (Elsohly, Little, Harland, & et al, 1991).  La biodisponibilidad rectal de con esta  formulación se calculó que era casi dos veces mayor que la biodisponibilidad oral en un pequeño estudio clínico.  (Brenneisen, Egli, & et al, 1996)

1.1.5.  ADMINISTRACIÓN SUBLINGUAL

Para este tipo de administración se está usando un extracto de cannabis el cual es aplicado por debajo de la lengua.  En el estudio clínico de fase I,  6 voluntarios recibieron 20 mg de THC y como resultado se reportó que tenían un efecto relativamente rápido (Guy & Flint, 2000) En el estudio de fase II la concentración de THC en el plasma alcanzó hasta un  14ug/L (Notcutt, Price, Miller, & et al, 2004)

1.2. DISTRIBUCION

La distribución del THC y sus metabolitos en los tejidos se rige solo por sus propiedades físico-químicos, es decir no tiene un proceso específico de transporte que afecte la concentración de la droga en los tejidos (Leuschner, Harvey, & Paton, 1986).

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