RESPUESTA INFLAMATORIA Celso: signos cardinales de la inflamación: calor, dolor, tumor y rubor

RESPUESTA INFLAMATORIA

Celso: signos cardinales de la inflamación: calor, dolor, tumor y rubor.

Inflamación: reacción patológica por la que líquido y leucocitos circulantes se acumulaban en el tejido extravascular en respuesta a la lesión o la infección.  Efectos localizados (edema, hiperemia e infiltración de leucocitos) y fenómenos sistémicos (fiebre, ↑ síntesis de proteínas de fase aguda y mediadores de la inflamación). La inflamación es, sobre todo, una respuesta protectora (Mø lesivos, eliminen células necrosadas y restos celulares y reparen tejidos y órganos dañados) aunque también pueden ser lesivos para el tejido normal [EII, septicemia y SDRA]

Septicemia grave: Síndrome causado por una respuesta inflamatoria sistémica muy intensa. Causa más frecuente de muerte en los pacientes en UCI. Mortalidad aprox. 30%.

HIPÓTESIS DEL PELIGRO: PATRONES MOLECULARES ASOCIADOS AL PELIGRO, PATRONES MOLECULARES ASOCIADOS A MICROORGANISMOS PATÓGENOS Y ALARMINAS

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SISTEMA INMUNITARIO INNATO (antiguo)

• Componentes: Células como los macrófagos, los neutrófilos, los mastocitos y las células dendríticas; sistema del complemento; Proteínas: citocinas y quimiocinas; y mediadores de moléculas pequeñas, como las prostaglandinas, la bradicinina, ERO y el NO.

SISTEMA INMUNITARIO ADAPTATIVO (innovación): Solo en las especies de vertebrados.

• Especificidad frente al antígeno y memoria (capacidad de montar una respuesta más intensa a un antígeno con el que se haya encontrado antes).
• Los Linfocitos T y B son los principales mediadores celulares de las respuestas inmunitarias adaptativas.
• Los linfocitos B y su descendencia, las células plasmáticas, son responsables de la producción de anticuerpos, que son los mediadores humorales del sistema inmunitario adaptativo.
• Los linfocitos T desempeñan funciones importantes en las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas

• Linfocitos T citolíticos naturales ligan los sistemas inmunitarios innato y adaptativo
• Linfocitos T cooperadores (Th) CD4 respuestas inmunitarias innata y adaptativa.
• Los linfocitos T CD4 vírgenes (ThO) Se pueden diferenciar en:

• Th1: Erradicar los Mo patógenos intracelulares y favorecen la activación de los macrófagos. Th2: Patogenia de la atopia y la inflamación alérgica. Crecimiento y la diferenciación del Linfo B
• Th 17: IL-17A e IL-17F. La IL-17A y la IL-17F tienden a ser proinflamatorias
• Linfocitos Treg (reguladores): TGF-P e IL-10 son antiinflamatorias.
• Las acciones de la IL-4, la lL-10 y la IL-13 son en gran medida de naturaleza antiinflamatoria.
• Las acciones de la IL-6 pueden ser proinflamatorias y antiinflamatorias.
• De este modo, a los linfocitos Th1 y Th17 se les ve a menudo como proinflamatorios, mientras que a los linfocitos Th2 y Treg se les considera antiinflamatorios.

Polly Matzinger formuló el MODELO DEL PELIGRO para explicar la activación y la discriminación del sistema inmunitario. Según esta hipótesis, la activación del sistema inmunitario innato la desencadena un grupo diverso de moléculas que indican la presencia de un peligro para el huésped. El peligro podría venir en forma de invasión de los tejidos del huésped por un microorganismo patógeno, pero el peligro también podría llegar en forma de traumatismo o transformación maligna.

• Moléculas que indican la presencia de algo peligroso→ DAMPs

• Huésped: Alarminas
• Microorganismos patógenos: PAMP

Las células del sistema inmunitario innato reconocen los PAMP y las alarminas a través de receptores de reconocimiento del patrón (PRR). Iniciando cascadas de señales intracelulares que finalmente culminan en la expresión de una amplia variedad de moléculas, incluidas citocinas y quimiocinas, moléculas de adhesión de la superficie celular y enzimas, como la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) y la ciclooxigenasa 2 (COX -2), que subyacen al desarrollo de la respuesta inflamatoria.

Lipopolisacárido o endotoxina: Componente proinflamatorio de la pared celular de las bacterias gram negativas. las características de la endotoxemia aguda pueden incluir fiebre (o hipotermia), hipotensión arterial sistèmica, leucocitosis o leucopenia, disfunción renal, disfunción pulmonar, daño hepatocelular y acidosis metabòlica.

El LPS es un glucolípido complejo compuesto de una cola polisacárida unida a un dominio lipófilo llamado lípido A(muy conservada entre diferentes especies y cepas de microorganismos gram-negativos). Un complejo formado por el LPS y una proteína sérica, la proteina ligadora del LPS (LBP), inicia la activación de los monocitos y los macrófagos al unirse a la proteína de superficie CD14 (es incapaz de iniciar las señales intracelulares directamente). Requiere un receptor de tipo Toll (TLR)

Receptores de tipo Toll: La expresión de un TLR4 funcional es necesaria para la activación de los macrófagos y los monocitos por la endotoxina. Las mutaciones del TLR4 también se asocian a la escasa reactividad a la endotoxina en los seres humanos. MD-2, otra proteína asociada al dominio extracelular del TLR4, es necesaria para la respuesta al LPS.

• TLR2 reconoce varias lipo-proteínas bacterianas, así como el peptidoglucano derivado de las bacterias grampositivas.
• TLR5 reconoce la flagelina, una proteina que se encuentra en los flagelos de ciertas bacterias.
• TLR9 reconoce estructuras CpG no metiladas frecuentes en el ADN bacteriano.

Otras familias de receptores de reconocimiento del patrón

Estas dos familias son:

• Receptores del tipo del gen 1 inducidos por el ácido retinoide (RIG- I y II, MDA5): Detección de la presencia de ARN bicatenario (ARNds) vírico en el citoplasma.
• Receptores del tipo del dominio de oligomerización ligador de nucleótido NLR (NOD1 y NOD2).  Estos PRR detectan PAMP derivados de la síntesis y degradación del peptidoglucano bacteriano. Acido diaminopimélico y el dipéptido muramilo (MDP).

Grupo de movilidad alta box 1

El HMGB1 tiene varias funciones dentro del núcleo, como la facilitación de la reparación del ADN y el apoyo de la regulación de la transcripción génica. Cuando lo liberan las células al medio extracelular, el HMGB1 puede interactuar con varios receptores diferentes, como TLR2, TLR4 y RAGE, situados en los macrófagos, las células endoteliales y los enterocitos. I ,a activación de estos receptores conduce a la liberación de otros mediadores proin-flamatorios, como el TNF y el NO-.

Los macrófagos y enterocitos inmunoestimulados secretan activamente HMGB1. Además, las células necrosadas, pero no las apoptósicas, liberan HMGB1 nuclear. De esta manera, la muerte celular inesperada, como la secundaria a un traumatismo o infección, puede actuar como una señal de peligro e inducir una respuesta inflamatoria.

Proteínas de choque térmico

familia de moléculas que se inducen cuando células o animales experimentales se someten a un estrés térmico submortal. A estas proteínas también les inducen otros estímulos, como la inflamación, el estrés oxidativo y la infección. La principal función de las HSP es servir de carabinas moleculares para facilitar el pliegue adecuado de las proteínas recién sintetizadas.

La HSP70 extracelular (y la proteína relacionada, HSP60) puede activar a las células inmunitarias innatas a través de un mecanismo dependiente del TLR4. De este modo, como el HMGB1, estas proteínas pueden servir de señales de peligro endógenas y desencadenar la activación de la respuesta inflamatoria tras la lesión tisular.

CITOCINAS Y QUIMIOCINAS

CITOCINAS: proteínas o glucoproteínas pequeñas secretadas con el fin de alterar la función de células diana de forma endocrina (infrecuente), paracrina o autocrina. NO son secretadas por glándulas especializadas sino que las producen células individuales (Ej. linfocitos o macrófagos) o componentes de un tejido (Ej: Epitelio Intestinal). Muchas citocinas son pleotrópicas un solo gen es responsable de efectos fenotípicos o caracteres distintos y no relacionados; estas citocinas son capaces de inducir muchos efectos biológicos diferentes, dependiendo de los tipos de células diana implicados y de la presencia o no de otros factores moduladores. La redundancia es otra característica de las citocinas, es decir, que varias citocinas diferentes pueden ejercer efectos biológicos muy similares.

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