Resumen Tuberculosis

Tuberculosis

Causada por una bacteria del complejo Mycobacterium tuberculosis. Afecta pulmones y en un 33% de los casos, otros órganos.

• TBC por cepas farmacosensibles se cura en general con tratamiento correcto; pero sin tratamiento, 50 a 65% de infectados mueren en 5 años.

Contagio: vía aérea (gotitas que expulsan pacientes con TB contagiosa).

Etiología

Familia: Mycobacteriaceae

Orden: Actinomycetales

Complejo: M. tuberculosis. Incluye:

1. M. tuberculosis: más frecuente de enfermedad en seres humanos
2. M. bovis: pequeño % de casos en el mundo por leche no pasteurizada, es resistente a Pirazinamida
3. M. caprae: relacionado con M. bovis
4. M. Africanum: aislado en africa
5. M. Microti: raro y poco virulento
6. M. pinnipedii: afecta focas y leones marinos, recientemente humanos
7. M. canetti: raro

Mycobacterium tuberculosis

Bacteria aerobia fina, no esporogénica, bacilar, 0.5 x 3 ug. No captan colorante gram (son neutras). Una vez teñidos, no cambian de color en el alcohol ácido (bacilos acido-alcohol-rresistentes: BAAR), pues tienen en la pared celular ácidos micólicos, ácidos grasos de cadena larga y enlaces cruzados y otros lípidos. Los acidos micolicos están unidos a arabinogalactanos y peptidoglucanos subyacentes, causa de la escasa permeabilidad de la pared celular (ineficacia de la mayoría de antibióticos). El lipoarabinomanano en la pared, interviene en la patogenia de la interacción patógeno-hospedador y favorece la supervivencia en macrófagos.

Epidemiología

Común en adultos que integran la población infectada por VIH y poblaciones desfavorecidas/marginales.

Aparecen casos de TB resistente a múltiples fármacos (MDR-TB), forma de la enfermedad causada por bacilos resistentes por lo menos a isoniazida y rifampicina. Además, casos de TB con farmacorresistencia extensa (XDR-TB), en la que además de MDR-TB surge resistencia adicional a muchos de los antifímicos potentes de segunda línea (Fluoroquinolonas y, como mínimo, uno de los medicamentos inyectables, como Amikacina, Kanamicina, capreomicina).

Exposición → Infección

Transmisión generalmente por gotitas respiratorias que la tos (hasta 3 000 gotitas), el estornudo o la fonación convierten en un aerosol. Estas gotitas se secan pronto, las de <5 a 10 um pueden permanecer suspendidas en el aire durante horas. Vías de contagio como piel y placenta son raras, sin significación epidemiológica.

• Pacientes tuberculosos cuyos esputos contienen BAAR visibles con el microscopio son los que más influyen en la propagación de la infección (generalmente pacientes con TB pulmonar cavitaria o TB laríngea (menos común), eliminan 105 a 107 BAAR/ml. Aproximadamente contagio de 20 personas antes del diagnóstico).
• Pacientes con esputo negativo y cultivo positivo son menos infectantes (aproximadamente 20%)
• No son infectantes enfermos con TB pulmonar y extrapulmonar con cultivos negativos.
• Pacientes con VIH y TB tienen menor probabilidad de tener cavitaciones y por tanto pueden ser menos infecciosos.

Infección → Enfermedad

El riesgo de enfermedad depende de factores endógenos (defensas innatas inmunológicas y no inmunológicas y la eficacia de la inmunidad celular), a diferencia del riesgo de infección que depende de factores exógenos. [pic 1]

• TBC primaria: enfermedad clínica que aparece poco después de la infección, común en niños <4 años y en inmunodepresión. Puede ser grave y diseminada, pero poco contagiosa.

Cuando se adquiere en etapas avanzadas de la vida puede que el sist. Inmunitario contenga la infeccion en forma temporal.

• TBC secundaria; el bacilo inactivo persiste por años antes de reactivarse que a causa de la formación frecuente de cavitación, es más infecciosa.

*10% de personas infectadas mostratrá TB activa en algun momento de la vida y la mitad de estas en el primer año luego de la infeccion.

El riesgo de enfermedad es más elevado en personas infectadas por VIH, pues se suprime la inmunidad celular (a mayor disminución de CD4+, mayor riesgo).

• La reinfección por TB también favorece el desarrollo de enfermedad.

El riesgo de enfermedad es maxima al final de la adolescencia y comienzos de la edad adulta. Más común en mujeres entre 25 y 34 años, pero a edades más avanzadas más común en varones. Mayor riesgo de enfermar en ancianos por deterioro de la inmunidad y coexistencia de otras enfermedades.

Evolución natural de la enfermedad

TB no tratada suele ser letal. 33% fallecía en 1er año y la mitad antes de 5 años. Pacientes con esputo positivo: mortalidad a 5 años de 65%. De los sobrevivientes, 60% tenían remisión espontánea, mientras que el resto aun excretaba bacilos.

La quimioterapia eficaz, oportuna y adecuada tiene gran posibilidad de curar; pero, el uso inapropiado de antifímicos, origina gran numero de casos cronicos con bacilos farmacorresistentes.

Patogenia e inmunidad

Infección e invasión de macrófagos

1. Las gotitas infecciosas son inhaladas.
2. Algunos bacilos (aproximadamente 10%) llegan a alveolos, donde son fagocitados por macrófagos alveolares, unión consecuencia de la fijación de la pared celular bacteriana con moléculas de superficie de los macrófagos (receptores de complemento, receptores de manosa, receptores de Ig GFcγ y receptores depuradores tipo A). La fagocitosis se favorece por la activación del complemento, que ocasiona opsonización de los bacilos por C3 y C3b.
3. Después de la formación de un fagosoma, la supervivencia del bacilo parece depender de la reducción de la acidificación por falta de acumulación de protones vesiculares de trifosfatasa de adenosina. El lipoarabinomanano inhibe incremento intracelular de calcio, por lo que altera la vía de Ca++/calmodulina y evita la fusión de fagosoma-lisosoma y los bacilos sobreviven dentro de los fagosomas. El fagosoma de M. tuberculosis inhibe la formación de PI3P, evitando maduración y formación del fagolisosoma. Además, bacteria bloquea la autofagia.
4. Si los bacilos detienen lo anterior, comienza la réplica, el macrófago se rompe y libera bacilos, que se agregan otros fagocitos no infectados para perpetuar el ciclo de la infección.

Virulencia de los bacilos tuberculosos

• Gen KatG codifica la enzima catalasa/peroxidasa, que protege de la agresión oxidativa; se necesita para la activación de la isoniazida (bactericida).
• Región de la diferencia 1 (RD1) codifica antígeno secretor temprano 6 (ESAT-6), proteína de filtrado en cultivo 10 (CFP-10) y el supuesto aparato de secreción (puede facilitar su expulsión). Ausencia de RD1 en E. bovis de la vacuna del bacilo Calmette-Guérin es fundamental para atenuación de la mutación.
• Mutantes leuD y panCD que no tienen enzimas fundamentales para biosíntesis bacteriana se tornan auxotróficos (solo proliferan en presencia de sustrato específico) para el sustrato faltante; leucina y ácido pantoténico respectivamente.
• Gen icl1 codifica fase decisiva en la vía colateral del glioxilato, que facilita proliferación bacteriana en sustratos de ácidos grasos; necesario para persistencia de la infección en ratones con TB crónica.
• Proteína CarD esencial para control de la transcripción de RNAr, necesario para replica y persistencia en las células del hospedador.

Resistencia innata a la infección

NRAMP1 (proteina de macrofagis relacionada con la resistencia natural) al parecer establece susceptibilidad a la TB.

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