Extracción y esterificación del gemfibrozilo a partir de un medicamento comercial

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ÍNDICE

INTRODUCCIÓN        2

MARCO TEÓRICO        2

PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA        7

JUSTIFICACIÓN        8

OBJETIVO GENERAL        8

OBJETIVOS ESPECÍFICOS        8

HIPÓTESIS        9

METODOLOGÍA        9

Materiales:        9

Sesión 1        9

Sesión 2        9

Equipo:        10

Procedimiento:        10

Sesión 1:        10

Sesión 2        10

DIAGRAMA DEL PROCESO        12

BIBLIOGRAFÍA        13

INTRODUCCIÓN

El gemfibrozilo o ácido 5-(2,5-dimetilfenoxi)-2,2-dimetilpentanoico es un medicamento liporregulador que disminuye los niveles de colesterol total, las LDL, y los triglicéridos, aumentando las HDL. Estructuralmente, la molécula contiene un ácido carboxílico anfipático (Figura 1). Fue diseñado primero en los laboratorios de Investigación Parke Davis y Michigan en 1986 para reducir los lípidos séricos. No fue hasta 1996 tras varios años de ensayos clínicos, que el gemfibrozilo se introdujo al mercado como un fármaco hipolipidémico con profunda capacidad de reducir los niveles de triglicéridos en plasma, comercializado principalmente por Pfizer como Lopid ® (Blokdijk, 2018).

Muchos medicamentos incluyendo el gemfibrozilo, han experimentado una serie de transformaciones químicas con el fin de obtener un compuesto de mayor utilidad, con menores efectos secundarios o mayor efectividad. Por tanto, el presente trabajo tiene como objetivo encontrar un método de síntesis para realizar una modificación al gemfibrozilo que dé como resultado un compuesto más efectivo y potencialmente más benéfico.

MARCO TEÓRICO

El gemfibrozilo es un derivado del ácido fíbrico que se utiliza en el tratamiento de la hipertrigliceridemia y la dislipidemia. Estructuralmente la molécula contiene un ácido carboxílico anfipático, esto es porque lleva un esqueleto hidrofóbico largo de un alquilbenceno y un grupo de ácido carboxílico cargado negativamente en el otro extremo (Figura 1) (NCBI, 2022)

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En la literatura se han reportado sus características y sus propiedades fisicoquímicas como son:

-Peso molecular: 250.33 g/mol

-Punto de fusión: De 58°C a 61°C

-Punto de ebullición: De 158°C a 159 °C

-Fórmula molecular: C15H22O3

-Composición porcentual: C=71.97%, H= 8.86% y O= 19.17%

-Constante de disociación: pKa = 4,5 (ácido carboxílico)

-Insoluble en agua, soluble en compuestos orgánicos como el metanol

-Sólido cristalino blanco, no ceroso

-Nombre IUPAC: Ácido 5-(2,5-dimetilfenoxi)-2,2-dimetilpentanoico                                                                  

El gemfibrozilo puede encontrarse en el mercado en diferentes presentaciones farmacéuticas, principalmente como cápsulas (300 mg de gemfibrozilo) y comprimidos (600mg y 900mg de gemfibrozilo), es comercializado por Pfizer, pero también, Rayere, Laboratorios de Chile, MK y Roux-Ocefa, etc. participan en su producción y distribución, con un precio estimado de entre $150 y $700 mxn.

La dosis recomendada es de 600 mg dos veces al día, administrándose 30 minutos antes de la ingesta de alimentos. El gemfibrozilo está indicado para el tratamiento de hipertrigliceridemia grave con o sin colesterol HDL bajo, hiperlipidemia mixta, hipercolesterolemia primario cuando las estatinas están contraindicadas o no se toleran.  Sin embargo, este no está indicado para pacientes con hiperlipoproteinemia y diabetes tipo I que tengan niveles altos de quilomicrones y triglicéridos, por tener concentraciones normales de VLDL. Además, no es recomendado en pacientes con disfunción hepática o renal severa, incluyendo cirrosis biliar y preexistencia de enfermedad en la vesícula biliar. No se ha estudiado el tratamiento en niños, así que no se recomienda su uso en ellos. No existen datos adecuados relativos al uso de gemfibrozilo en mujeres embarazadas, sin embargo, se recomienda no utilizarlo a menos que sea claramente necesario. No se dispone de información relativa a la excreción de gemfibrozilo en la leche materna. Gemfibrozilo no se debe utilizar durante la lactancia.

En la literatura se reportan diversas rutas de síntesis para el gemfibrozilo algunas de ellas son:

Método uno: La síntesis comprende 4 etapas de reacción, la primera toma 2,5-dimetilfenol como materia prima para llevar a cabo una reacción de sustitución nucleofílica, seguido de una reacción de hidrólisis, posteriormente una reacción de condensación de amida y modificación de glicosil, y finalmente llevar a cabo una reacción de hidrólisis para obtener la molécula con un rendimiento del 98% (Qin et al., 2020)

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Método dos: El método comprende los siguientes pasos: (A) utilizando 2,5-dimetilfenol y dietil malonato  como materiales de partida, y formando una reacción salina bajo la acción de una base, y luego El 1,3-dibromopropano sufre una reacción de sustitución nucleofílica, seguida de hidrólisis y descarboxilación en una base acuosa para formar ácido 5-(2,5-dimetilfenoxi)pentanoico, después de metilación con sulfato de dimetilo bajo la acción de una base para formar gemfibrozilo, obteniendo así una molécula con un rendimiento del 95%. (Zeng et al., 2016)

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Método tres: Utiliza 3- (2,5-dimetilfenoxi) -1-bromopropano como materia prima y reacciona con acetona para obtener 2-metil-5- (2,5-dimetilbenceno (Oxy) -propanol 2, y luego el producto halocarbono 3 obtenido al reaccionar con SOCl2 se reconstituye y reacciona con CO2 para obtener el producto gemfibrozilo. La reacción requiere altas condiciones libres de agua; y se utiliza dióxido de carbono en la reacción. (Wu, F et al., 2010)[pic 10]

También se han reportado en la literatura la síntesis del derivado éster metílico de gemfibrozilo, tales como:

Método uno: Este método consta de 4 etapas y tiene un rendimiento del 100% en la transformación del gemfibrozilo en su derivado éster metílico; sin embargo, el proceso de la reacción requiere un tiempo prolongado (toda la noche), lo que no lo hace viable en el caso particular de este proyecto.

Primeramente, adicionar a 0.5 g de gemfibrozilo una solución de H2SO4 al 0.3% en metanol (30 mL), posteriormente, agitar la mezcla de reacción durante toda la noche antes de que se termine diluyendo en aproximadamente 50 mL de cloruro de metileno (CH2CI2). Una vez diluida la mezcla de reacción, lavar con una solución saturada de NAHCO3 y finalmente secar el medio a través de la adición de Na2SO4 anhidro.

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Método dos: Este método está compuesto por 9 pasos; sin embargo, su relativo bajo rendimiento (84%) y el tiempo necesario en el desarrollo de la reacción, son factores que descartaron esté método para la presente investigación.

Primero, disolver 1.0 g de gemfibrozilo en 40 mL de metanol seco, después agregar 5 gotas de H2SO4 concentrado a la mezcla de reacción, luego agitar la reacción a reflujo por toda la noche. Una vez que transcurrió el tiempo requerido, dejar enfriar a temperatura ambiente, posteriormente agregar una solución saturada de NaHCO3 hasta alcanzar un pH básico, después extraer la fase orgánica utilizando AcOEt (3x40 mL), enseguida lavar la capa orgánica con salmuera (3x40 mL), a continuación, secar la capa orgánica utilizando MgSO4 y finalmente, concentrar la capa orgánica

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Método tres: La reacción consta de 10 etapas, tiene un rendimiento considerable de 86% y el tiempo de reacción se reduce a 1 hora en comparación a las mencionadas anteriormente. Por ello, se determinó llevar a cabo la síntesis por este método debido a las condiciones de fácil acceso.

Primeramente, se colocarán 2.0 g de gemfibrozilo en un matraz de dos bocas de 125 mL, después se adicionará H2SO4 0.5 % en 60 mL de metanol. La mezcla de reacción se calentará a reflujo durante 60 minutos.

Al término de la reacción, se dejará enfriar la mezcla a temperatura ambiente y se retirará el exceso de disolvente con presión reducida en el rotavapor. Después, el crudo de reacción se redisolverá en AcOEt (50 mL) y se lavará con solución de NaHCO3 saturada (3x20 mL) usando un embudo de separación.

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