Patologías enzimas

Síndrome de Lesch-Nyhan

Los niños afectados por esta enfermedad genética, que empiezan a manifestarse alrededor de los dos años de edad, padecen retraso mental y mala coordinación. Son además tremendamente hostiles y muestran tendencias compulsivas autodestructivas: se auto-mutilan mordiéndose los labios y los dedos de manos y pies.

Este síndrome fue otro de los objetivos de las primeras pruebas de terapia génica.

El síndrome de Lesch Nyhan , también conocido como síndrome de automutilación, es una rara patología cuya incidencia es de 1/380 000 de los nacimientos vivos y en cuyas principales manifestaciones aparecen entre los 3 y 6 meses de edad, y se debe a un error congénito del metabolismo de las purinas, que es causado por una mutación del gen estructural ubicado en el cromosoma X, herencia recesiva que afecta sólo a los varones, que determina un déficit de la enzima hipoxantina-guanina-fosforribosil-transferasa (HPRT). Esta enzima no permite la conversión de la hipoxantina a inosina, lo que hace que el nivel de ácido úrico se eleve más de lo normal afectando principalmente al cerebro y riñones; provocando los trastornos que desarrollan este síndrome. Estas manifestaciones son singulares e incluyen distonía de la acción, cetoacidosis, falla de las funciones cognitivas, balismo y un comportamiento de tipo automutilante como ser mordeduras en lengua, labios, carrillos y dedos de las manos.

La manifestación bioquímica inmediata de este defecto enzimático es el aumento de la síntesis de ácido úrico, que se distribuye en cantidades excesivas por todos los fluidos corporales favoreciendo de este modo la precipitación de uratos en el sistema excretor renal, lo que origina cristalurias, nefrolitiasis o nefropatías obstructivas. Esta artritis gotosa, suele ser una expresión articular tardía de la deficiencia de HPRT, que se caracteriza por la enorme agresividad que esta presenta y por su aparición en edad juvenil, de depósitos subcutáneos sólidos denominados tofos.

Aún no se conoce exactamente la conexión entre el déficit enzimático y las manifestaciones neurológicas características del Síndrome de lesch Nyhan, sin embargo, se estableció que la actividad de la HPRT es más alta en los ganglios basales que en otros tejidos corporales. Diversas fuentes han indicado que los niveles de dopamina, ácido homovanílico, dopades-carboxilasa y, en menor grado, acetilcolina, disminuyen el nivel de serotonina y en cambio los niveles de 5-hidroxiindola-cético aumentan, mientras que el ácido glutámico permanece inalterado. Todas estas fuentes indican que la deficiencia de HPRT condiciona una anomalía cerebral de carácter funcional más que estructural, en la cual, la falta de equilibrio entre las funciones gabérgicas, dopaminérgicas y colinérgicas en el sistema extrapiramidal podría ser responsable de las manifestaciones neurológicas características del Síndrome de Lesch Nyhan.

La enzima HPRT es responsable del metabolismo de las purinas y su deficiencia lleva a acumulación de ácido úrico cuyos cristales se depositan en diferentes órganos causando retraso pondoestatural, nefropatía obstructiva, gota y alteraciones musculoesqueléticas. El fenotipo clínico es variable según actividad residual de la enzima HPRT. Con una actividad menor a 1,5% tenemos el SLN clásico (hiperuricemia y alteraciones neurológicas como trastornos motores y conducta automutilatoria); actividades enzimáticas entre 1,5 a 20% llevan a grados menores de afectación neurológica, manteniendo en común la hiperuricemia. El compromiso neurológico ocurre sólo en hombres ya que las mujeres usualmente son portadoras asintomáticas.

GRADO DE AFECTACIÓN CLÍNICA

Se clasifica en Grado 1 o sin manifestaciones neurológicas, son pacientes con independencia y autonomía en actividades de vida diaria, distonía durante el ejercicio, leve déficit atencional o comportamientos obsesivos; Grado 2 o síntomas neurológicos leves como distonía leve a moderada con deambulación independiente, anemia macrocítica o leve retraso mental; Grado 3 o síntomas neurológicos severos con distonía generalizada grave pero sin conducta automutilatoria; y Grado 4: “Síndrome de Lesch-Nyhan clásico” con un fenotipo más severo, deficiencia completa de HPRT, distonía generalizada severa aso ciado a coreoatetosis, balismo y alteraciones de com portamiento con conductas autoagresivas, deterioro cognitivo o anemia megaloblástica.

En el SLN clásico se han descrito reducciones en el volumen del estriado ventral y áreas prefrontales no presentes en las formas variantes. Esto podría explicar la conducta automutilatoria y la respuesta a la estimulación cerebral profunda en algunos casos publicados recientemente.

SINTOMAS

Los pacientes son normales al nacer. El retraso psicomotor se hace evidente entre los 3 y 6 meses con retraso en conseguir la sedestación y sostener la cabeza, hipotonía y movimientos atetoides. Orina de aspecto arenoso en los pañales o cristaluria con obstrucción del tracto urinario son formas comunes de presentación de la enfermedad. Los pacientes presentan distonía de acción grave con hipotonía de base que puede dar lugar a una incapacidad para ponerse de pie y caminar, así como movimientos involuntarios (coreoatetosis y balismo) junto con movimientos voluntarios acrecentados por el estrés, pero no evidentes en reposo. La disartria, la disfagia y el opistótonos son frecuentes y la espasticidad, la hiperreflexia y el reflejo plantar extensor aparecen más tarde. Los pacientes suelen presentar déficit intelectual de leve a moderado. Puede aparecer un trastorno obsesivo-compulsivo de auto-mutilación (morderse los labios o los dedos) tan pronto como aparecen los dientes, que no se debe por falta de sensibilidad y puede estar asociado o agravado por el estrés psicológico. El comportamiento agresivo (como escupir o insultar) puede dirigirse contra la familia y amigos. La anemia megaloblástica es frecuente y puede ser grave, y puede aparecer anemia microcítica. La sobreproducción de AU puede dar lugar a inflamación, artritis gotosa y litiasis. La insuficiencia renal o acidosis ocurren rara vez.

La sospecha diagnóstica ocurre generalmente cuando ocurre algún tipo de automutilación compulsiva y disartria. Las personas con Lesch-Nyhan tienen retraso del desarrollo motor seguido de movimientos anormales y aumento de los reflejos.

La autoagresión compulsiva y movimientos anormales ocurren precozmente (antes del primer año de edad) y se expresan como mordeduras persistentes de mucosa bucal, labios, lengua, dedos y hombros, resultando en una destrucción parcial o total de los tejidos afectados. Estos pacientes tienen sensibilidad al dolor; sin embargo, a pesar de esta condición, no pueden controlar sus conductas autoagresivas.

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