Síntesis De La Dopamina

SÍNTESIS DE LA DOPAMINA.

La síntesis del neurotransmisor tiene lugar en las terminales nerviosas dopaminérgicas donde se encuentran en alta concentración las enzimas responsables, la tirosina hidroxilasa (TH) y la descarboxilasa de aminoácidos aromáticos o L-DOPA descarboxilasa. Los trabajos de Nagatsu y cols. y de Levitt y cols. demostraron que la hidroxilación del aminoácido L-tirosina es el punto de regulación de la síntesis de catecolaminas en el SNC y que en consecuencia la TH es la enzima limitante de la síntesis de la dopamina, la noradrenalina y la adrenalina. La TH es un péptido de 498 aminoácidos presente de manera predominante en la fracción citosólica de las terminales catecolaminérgicas. La enzima es una oxidasa que utiliza L-tirosina y oxígeno como sustratos y tetrahidrobiopterina (BH4) como cofactor para adicionar un grupo hidroxilo al aminoácido para formar L-DOPA (L-3,4-dihidroxifenilalanina) como se esquematiza en la Fig.. La función de la TH requiere también de la presencia de hierro.

La constante de Michaelis Menten (Km) de la TH para la L-tirosina corresponde a 4-15 μM por lo que la enzima se encuentra normalmente saturada por la concentración del aminoácido (80μM) que se alcanza en los tejidos cerebrales.

REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS DE LA DOPAMINA.

1. Regulación por sustrato y por producto.

La TH soluble es inhibida por L-tirosina; sin embargo, este efecto sólo se produce con concentraciones del aminoácido superiores a 120 μM, por lo que no constituye un mecanismo relevante en la regulación de la actividad enzimática.

Los productos metabólicos de la síntesis del neurotransmisor (L-DOPA y dopamina) inhiben la actividad de la TH en homogenados de tejido cerebral.

La rápida acción de la descarboxilasa hace que la concentración de L-DOPA sea extremadamente baja y que no sea por lo tanto de relevancia para disminuir la actividad enzimática, en tanto que la inhibición por dopamina puede ser un mecanismo relevante para la regulación de la TH, si bien se requieren concentraciones elevadas para observar dicho efecto.

2. Regulación de la TH por fosforilación.

La actividad de la TH depende críticamente de su estado de fosforilación. La adición de grupos fosfato a la enzima provoca un importante aumento de su actividad catalítica que se debe sobre todo a la reducción de la Km por el cofactor tetrahidrobiopterina (BH4), y en menor medida a una disminución de la inhibición por producto, incrementando la constante de inhibición (Ki) de la dopamina. La TH es un sustrato importante de diversas cinasas de proteína entre las que se encuentran la cinasa A que depende de AMPc (PKA), la cinasa II dependiente de Ca2+ y de calmodulina (CaMKII) y la cinasa C (PKC).

3. Regulación por autorreceptores.

Diversos estudios tanto in vivo como in vitro han mostrado que los agonistas dopaminérgicos disminuyen la síntesis del neurotransmisor, actuando sobre autorreceptores localizados en las terminales dopaminérgicas. El efecto inhibidor es bloqueado por antagonistas dopaminérgicos y se encuentra mediado por receptores pertenecientes a la familia D2 (ver más adelante), cuya activación inhibe también la liberación de dopamina. Reportes recientes indican que dentro la familia D2, el subtipo D3 podría ser el autorreceptor responsable de la regulación de la síntesis y liberación de dopamina. La acción de los autorreceptores parece deberse a dos efectos principales: a) a la modulación de canales iónicos activados por voltaje, inhibiendo corrientes de Ca2+ (a través de proteínas Go) o facilitando la apertura de canales de K+ mediante proteínas Gai3, y b) en menor medida, a la activación de proteínas G (Gai), que inhiben la formación de AMPc y por lo tanto el estado de fosforilación debido a la PKA.

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