Autismo

Autismo, cromosoma 15 y la hipótesis

de disfunción GABAérgica. Revisión.

Ernesto Solís-Añez1, Wilmer Delgado-Luengo1 y María Luisa Hernández2.

1Unidad de Genética Médica y 2Cátedra de Histología y Embriología,

Escuela de Medicina. Facultad de Medicina, Universidad del Zulia, Maracaibo, Venezuela.

Correo electrónico: wilmerdelgado16@gmail.com.

Palabras clave: Autismo, 15q11-q13, GABA.

Resumen. El autismo es un trastorno generalizado del desarrollo caracterizado

por deterioro en las áreas de interacción social, comunicación, y

comportamiento estereotipado y repetitivo. Estudios de familias y gemelos

han demostrado una predisposición genética al autismo. A pesar de los avances

recientes en la identificación de genes candidatos de susceptibilidad, la

base neurológica subyacente es aún desconocida. Existe evidencia genética,

bioquímica y anatomopatológica que apoyan la hipótesis de que en el autismo

debe existir una disfunción en la vía GABAérgica, parcialmente responsable de

la etiología de este trastorno. En este sentido, una de las regiones del genoma

más estudiadas es el intervalo 15q11-q13, donde se encuentran los genes que

codifican para las subunidades 3, 5 y 3 del receptor GABAA. Esta revisión

se propone mostrar la evidencia existente en la actualidad que involucra a

esta región con la susceptibilidad al autismo y su posible relación con la hipótesis

de disfunción GABAérgica.

Autism, chromosome 15 and the GABAergic dysfunction

hypothesis.

Invest Clín 2007; 48(4): 529 - 541

Key words: Autism, 15q11-q13, GABA.

Abstract. Autism is a complex neurodevelopmental disorder characterized

by impairment of social interaction, language, communication, and stereotyped,

repetitive behavior. Genetic predisposition to autism has been demonstrated

from families and twin studies. Despite recent advances in identifying

some susceptibility candidate genes, its underlying neurological mechanism

is uncertain. There are genetic, biochemical and neuropathological find-

Invest Clin 48(4): 529 - 541, 2007

Autor de correspondencia: Wilmer Noé Delgado-Luengo. Unidad de Genética Médica, Facultad de Medicina,

Universidad del Zulia. Maracaibo, Venezuela. Teléfono 58-264-2511394. Correo electrónico: wilmerdelgado16@

gmail.com.

ings that support the hypothesis that autism could be caused by GABAergic

dysfunction and it is partially responsible for the etiology of this disorder. One

of the most studied genome regions is the 15q11-q13, where the genes that

encode for 3, 5 and 3 subunits of the GABAA receptor are located. This review

demonstrates evidence that involves this region in autism susceptibility

and its likely relation with the hypothesis of GABAergic dysfunction.

Recibido: 04-10-2006. Aceptado: 08-03-2007.

INTRODUCCIÓN

El autismo es un trastorno profundo o

generalizado del desarrollo que afecta aproximadamente

a uno de cada dos mil niños,

con una relación por sexo masculino/ femenino

de 4:1, siendo definido completamente

con base en el deterioro de tres áreas: 1)

deterioro en la interacción social, 2) deterioro

en la comunicación y 3) comportamiento

estereotipado y repetitivo. Por definición,

el inicio del trastorno ocurre antes

de los 3 años de edad, y en la mayoría de los

casos de forma gradual (1). Los estudios

epidemiológicos indican un incremento en

el número de casos de autismo en los últimos

15 años, reportándose tasas de prevalencia

que ascienden a 16,8 por cada

10.000 niños (2). El diagnóstico se establece

clínicamente basado en los criterios estándares

compilados por el Manual de

Enfermedades Psiquiátricas de la Asociación

Americana de Psiquiatría (DSM-IV-R)

(3). Para fines de investigación, se utilizan

fundamentalmente dos escalas adaptadas a

estos criterios como lo son: la Entrevista

Diagnóstica de Autismo Revisada (ADI-R)

(4) y/o el Sistema Diagnóstico de Observación

del Autismo (ADOS) (5).

Las causas de autismo pueden ser divididas

en idiopáticas o desconocidas, que representan

la mayoría de los casos (90-95%); y secundarias,

dentro de las cuales están algunos

agentes ambientales, anomalías cromosómicas

y enfermedades monogénicas (6).

Estudios familiares y en gemelos han

hecho evidente la predisposición genética

al autismo, siendo éste más frecuente en familias

con probandos autistas, llegando la

tasa de recurrencia entre hermanos a un

5%, lo que es varias veces superior a la prevalencia

general en la población (1). Se ha

descrito una concordancia para gemelos

monocigóticos (MZ) del 60% comparada

con ninguna (0%) para gemelos dicigóticos

(DZ) cuando se tomaban en cuenta criterios

estrictos para el autismo (7). La heredabilidad

estimada del trastorno autista,

calculada a partir de los datos de riesgos de

recurrencia y de los datos de concordancia

en gemelos monocigóticos (MZ) y dicigóticos

(DZ), se ubica en más del 90% (8). Los

estudios de ligamiento genético (descripción

de dos loci: el loci marcador y el loci

desconocido de la enfermedad, localizados

lo bastante próximos en el mismo cromosoma

para que su frecuencia de recombinación

sea inferior a 50% y se segreguen juntos;

y cuya probabilidad viene dada por el

LOD score, que no es más que la puntuación

del logaritmo de las probabilidades.

Un LOD score de 3,0 se acepta como prueba

de ligamiento, sin embargo en enfermedades

complejas un LOD mayor a 0,5 es

considerado como sugestivo, dado que equivale

a una P < 0,05), las anormalidades citogenéticas

en individuos autistas y los estudios

de genes candidatos apoyan la observación

de que el autismo es un trastorno de

múltiples genes, con varios genes en diferentes

cromosomas interactuando con efecto

moderado. A pesar de los grandes esfuerzos

de investigación, la identificación de genes

asociados definitivamente al autismo

Investigación Clínica 48(4): 2007

530 Solís-Añez y col.

idiopático ha sido poco menos que satisfactoria.

Sin embargo, se ha sugerido que el

mejor modelo es el de 2-10 loci genéticos,

con tres loci interactivos (1).

Tal vez uno de los problemas más importantes

al que se han enfrentado los investigadores

es la gran heterogeneidad fenotípica

del autismo, que pudiera no ser

más que el reflejo de su heterogeneidad genética.

El autismo forma parte de las llamadas

enfermedades genéticas complejas,

donde la correspondencia entre el genotipo

y fenotipo es menos evidente. En estos trastornos,

los genes de susceptibilidad parecen

tener un efecto más pequeño y el patrón de

transmisión de una generación a otra no sigue

los patrones familiares de las enfermedades

monogénicas.

Basados en las asociaciones entre las

funciones biológicas de los genes y el fenotipo

autista, se han estudiado diferentes genes

y se han propuesto como genes candidatos

de susceptibilidad. Una región del genoma

de particular interés ha sido el intervalo

15q11-q13 (comprendido entre las

bandas 1 y 3 de la región 1 del brazo largo

(q) del cromosoma 15), por lo que esta revisión

se propone mostrar la evidencia existente

en la actualidad que involucra a esta

región cromosómica con la susceptibilidad

al autismo y su posible relación con la hipótesis

de disfunción GABAérgica.

SUSCEPTIBILIDAD AL AUTISMO Y LA

REGIÓN CROMOSÓMICA 15q11-q13

En la región cromosómica 15q11-q13

se encuentra un grupo de genes, que codifican

para las subunidades 3, 5 y 3, del receptor

GABAA (receptor A del ácido gamma-

aminobutírico y los genes GABRB3,

GABRA5 y GABRG3, respectivamente) y en

la cual se han descrito un gran número de

marcadores genéticos, siendo algunos de

los polimorfismos tipo microsatélites más

importantes: D15S97, 155CA-2, D15S511,

GABRB3, D15S217 y GABRA5 entre otros

(Fig. 1). Aproximadamente un 3-4% de los

individuos con autismo tienen una duplicación

cromosómica en la región proximal

15q, siendo ésta, la anomalía cromosómica

más frecuentemente observada en estos pacientes

(8), lo que ha llevado a proponer

genes candidatos de susceptibilidad en esta

región, la cual ha sido también coincidencialmente

implicada en los síndromes de

Prader-Willi/Angelman, que pueden incluir

dentro de su fenotipo la conducta autista

(9). Esta superposición entre el fenotipo

autista y el síndrome de Angelman también

ha sido observada en el ratón knockout homocigoto

para el gen gabrb3 (homólogo del

humano en el ratón), el cual ha sido propuesto

como

...