Esferocitosis Hereditaria

ESFEROCITOSIS HEREDITARIA:

RESUMEN

La esferocitosis hereditaria (EH) es una enfermedad caracterizada por anemia

hemolítica de severidad variable, con presencia de esferocitos en sangre periférica

y una respuesta clínica favorable a la esplenectomía. Con el desarrollo de nuevas

técnicas se encontraron las primeras alteraciones bioquímicas de las proteínas de

la membrana eritrocitaria, y posteriormente, se han podido precisar las alteraciones

moleculares mediante las técnicas del ADN recombinante. La EH es una enfermedad

muy heterogénea que se produce por un defecto intrínseco del glóbulo rojo, y

existen otras alteraciones secundarias a esta afección. La prueba más utilizada

para el diagnóstico de la EH es la fragilidad osmótica del glóbulo rojo. Se ha

demostrado que esta enfermedad es producida por defectos de las proteínas que

intervienen en las interacciones verticales entre el esqueleto de la membrana y la

bicapa lipídica. El tratamiento de elección en la EH es la esplenectomía, ya que

es el más efectivo en el control de la anemia, aunque la sobrevida de los glóbulos

rojos permanece acortada y los esferocitos no desaparecen. Este proceder se

indica en pacientes con anemia hemolítica severa o en individuos moderadamente

asintomáticos pero que presentan litiasis vesicular.

GENÉTICA Y PREVALENCIA

La EH es la anemia hemolítica más frecuente en el mundo y se ha señalado na

prevalencia de 1:2000 en algunos países europeos.8 Sin embargo, estos datos

pueden no reflejar la frecuencia real de la enfermedad, ya que no se tienen en cuenta los portadores asintomáticos ni los hallazgos de una frecuencia del 1 % de donantes de sangre con fragilidad osmótica aumentada observada en algunos países.15 Aunque es más frecuente en individuos de la raza blanca, puede observarse ocasionalmente en otras razas o grupos étnicos.15,21

El 75 % de las familias afectadas muestran un patrón autosómico dominante.

El homocigótico de esta forma de herencia no ha sido identificado, lo que sugiere que sea incompatible con la vida.22 El 25 % restante corresponde a un patrón autosómico recesivo, nuevas mutaciones o pacientes con EH dominante con penetrancia incompleta.2,23

FORMAS CLÍNICAS

La EH es una enfermedad muy heterogénea

desde el punto de vista clínico. Se puede observar desde el portador asintomático hasta pacientes que presentan una anemia hemolítica crónica con grandes requerimientos transfusionales.24,25

Dependiendo de la severidad del

cuadro clínico, de las cifras de hemoglobina,

los niveles de bilirrubina y el conteo de

reticulocitos, esta enfermedad se clasifica

en 4 formas: portador asintomático, EH

ligera, EH típica y EH severa.26,27

Portador asintomático. En algunas

familias se ha señalado un patrón de

herencia autosómico recesivo. En estos

casos, los padres de un paciente afectado

no presentan ninguna alteración. En

ocasiones la afectación es muy leve, como

ligero incremento de las cifras de

reticulocitos, escasos esferocitos en

periferia o fragilidad osmótica incubada

alterada y puede no ser detectada por los

exámenes de rutina. Debe tenerse en cuenta

también que pueden ocurrir nuevas

mutaciones dentro de una familia aparentando

un patrón de herencia autosómico

recesivo, por lo que siempre es importante

un estudio minucioso de todos los

miembros de la familia.3,4

EH ligera. Comprende entre el 20 y

30 % de todos los pacientes con EH

autosómica dominante, los que pueden

presentar una hemólisis ligera compensada.

3,27 Los individuos son frecuentemente

asintomáticos y algunos casos son difíciles

de diagnosticar, ya que la anemia y la

esplenomegalia son muy ligeras y en

ocasiones pueden estar ausentes.28

Muchos de estos pacientes se diagnostican

durante estudios familiares o cuando en la

etapa adulta aparece el íctero y la

esplenomegalia. Episodios hemolíticos

pueden presentarse en el curso de algunos

procesos infecciosos como mononucleosis,

parvovirus o citomegalovirus, así como

durante el embarazo, por esfuerzos físicos

intensos o por sangramientos.27-30

EH típica. Entre el 50 y 60 % de los

pacientes con EH autosómica dominante

tienen esta forma clínica. Presentan una

hemólisis compensada incompleta y una

anemia de ligera a moderada. El íctero es

común en niños, aunque se puede ver

también en los adultos y está asociado con

infecciones virales ligeras, debido a la

estimulación reticuloendotelial y a un

aumento de la hemólisis. Los requerimientos

transfusionales son esporádicos. La

esplenomegalia está presente en el 50 % de

los niños y en el 75 % de los adultos.2,3,31,32

EH severa. Estos pacientes (5-10 %)

evolucionan con una hemólisis severa y

presentan frecuentes requerimientos

transfusionales. La mayoría de estos casos

tienen una forma autosómica recesiva de la

enfermedad. Pueden presentar crisis

aplásticas, retardo del crecimiento y de la

maduración sexual. La esplenectomía es el

tratamiento de elección en esta forma

clínica.33,34 Generalmente la enfermedad

debuta al nacimiento con ictericia y

hemólisis y se requiere, en muchas

ocasiones, de exanguinotransfusión.30,32

FISIOPATOLOGÍA

El problema fundamental de la EH es la

consecuencia reológica de la disminución

de la relación superficie/volumen. La

membrana del glóbulo rojo es muy flexible,

pero sólo puede incrementar su área un 3 %

antes de romperse. Por consiguiente,

mientras la célula se vuelve más esférica,

es cada vez menos deformable. En el caso

de los hematíes esferocíticos, esta pobre

deformabilidad es un obstáculo sólo para

el bazo, ya que la mayoría de los esferocitos

sobreviven bien después de la esplenectomía.

- Eritrostasis:

Ham, Castle y Dacie fueron los

primeros en señalar que los glóbulos rojos

esferocíticos son particularmente

vulnerables a la eritrostasis.

El glóbulo rojo sufre una serie de

cambios que conlleva a la autohemólisis

cuando se incuba en ausencia de glucosa,

proceso que se acelera en la HS, lo que

conlleva a que los esferocitos se depleten

de ATP más rápidamente que lo normal. A

medida que los niveles de ATP disminuyen,

falla la bomba de cationes y penetra agua y

sodio en la célula. Cuando la célula alcanza

muy bajos niveles de ATP, el calcio

intracelular también aumenta, y da lugar a

un fallo en la bomba de calcio, lo que

produce una salida del potasio intracelular.

El mecanismo molecular de estos cambios

en la permeabilidad no es bien conocido,

pero sus consecuencias están bien

definidas. A medida que el potasio

disminuye, el agua responde al cambio en

osmolaridad y las células se encogen. Los

hematíes esferocíticos no son capaces de

soportar estos cambios, ya que son

inestables y se fragmentan excesivamente

durante la depleción metabólica, los lípidos

de la membrana se pierden a una velocidad

superior al doble de la normal y aunque no

se sabe con exactitud, se plantea que

también existe una pérdida proporcional de

proteínas integrales de la membrana (al

menos en la deficiencia primaria de banda 3

se ha demostrado). Aunque la disminución

de la superficie inicialmente se acompaña

de una deshidratación celular, la pérdida de

membrana predomina, la célula excede su

volumen de hemólisis crítico (volumen/

superficie > 100) y se produce la

autohemólisis.1-4

- Dinámica del atrapamiento

esplénico.

Uno de los aspectos no conocidos

acerca de la fisiopatología de la EH es si los

eventos que dan lugar al acondicionamiento

y destrucción de los glóbulos rojos

esferocíticos en el bazo son los mismos que

dan lugar a un incremento en la

esferoidicidad y autohemólisis durante la

eritrostasis in vitro.

Es conocido que los hematíes

esferocíticos son selectivamente retenidos

por el bazo, y producen una pérdida de la

membrana, lo que promueve el atrapamiento

esplénico y la destrucción eventual de la

célula. Estudios han demostrado que el

tiempo de tránsito esplénico medio se

correlaciona inversamente con la

supervivencia de los glóbulos rojos en la

HS. Parece ser que el atrapamiento esplénico

es promovido inicialmente por la

inestabilidad del esqueleto de la membrana,

pero los detalles de cómo el defecto

molecular permite que éste se produzca, aún

no se han definido. Los mecanismos del

condicionamiento esplénico y de la

destrucción eritrocitaria son todavía

desconocidos. Estudios cinéticos sugieren

que los glóbulos rojos

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