Biotransformación Fase I & II.

Biotransformación Fase I & II.

Excreción

Vías de Excreción y/o eliminación

Biotransformación

• Se denomina metabolismo o biotransformación a los cambios bioquímicos que las sustancias extrañas sufren en el organismo para poder eliminarse mejor.
• El hígado es el órgano principal en el metabolismo, aunque también este se da en todos los tejidos del cuerpo.
• La mayor parte de los sistemas enzimáticos que contribuyen al metabolismo o biotransformación de los fármacos este se localizan en el retículo endoplásmico y en la fracción citosólica de la célula.
• Las enzimas biotransformadoras se caracterizan por:

• Metabolizar compuestos químicos diferentes.
• Baja especificidad de sustrato.
• Síntesis promovida por otras moléculas.

Parámetros Farmacocinéticas que dependen de la dosis administrada

Fases del proceso metabólico

Fase I

Son reacciones encaminadas a aumentar la polaridad del fármaco, consisten en reacciones de oxidación, reducción e hidrolisis que alteran o crean nuevos grupos funcionales.

Las enzimas encargadas de catalizar estas reacciones son la reductasa P450 y

Citocromo P450.

Clasificación de reacciones de la fase 1

De dicho proceso se obtiene:

[pic 1]

Fase II (Síntesis o Acoplamiento)

Son reacciones de conjugación en las que se altera la actividad biológica del metabolito, se acopla, a un sustrato endógeno como el ácido glucóronico, ácido acético o ácido sulfúrico.

Parámetros Farmacocinéticos que dependen de la dosis administrada.

Parámetros

Fase 1 y 2

¿Sabías qué?

Las enzimas del sistema microsomal hepático canalizan las conjugaciones de glucorónidos y casi todas las oxidaciones de las de los fármacos. Las reacciones de reducción e hidrolisis están catalizadas por enzimas microsomales y no microsomales.

Biotransformación Microsomal

El sistema de monooxigenasas es el más utilizado en el metabolismo de fármacos, tanto por la variedad de reacciones oxidativas a que da lugar como por el número de fármacos que lo utilizan.

Citocromo P-450

Se localiza en el retículo endoplásmico de todas las células del organismo. Se encuentra en mayor concentración en el hígado y en la pared intestinal, pero también en el riñón y mitocondrias de la corteza suprarrenal.

Las tres principales familias involucradas en el metabolismo hepático de los fármacos en el hombre son: CYP1, CYP2 y CYP3. Las formas CYP2D6 y CYP3A4 son las más usadas.  

Porcentajes de isoformas del CYP 450 

La forma hepática predominante es el CYP3A4, pero el CYP3A5 también es representativo en el hígado, el CYP3A7 es la forma fetal más importante.

La síntesis de glucorónidos se produce principalmente en los microsomas, sobre todo en el hígado, y en menor grado, en el riñón y otros tejidos. Estos son por lo común inactivos, o su actividad es muy pequeña, y se secretan rápidamente en la orina y la bilis por mecanismo de transporte de aniones.  

Sin embargo, hay que tener en cuenta que los glucorónidos eliminados en la bilis pues ser luego hidrolizados por la B-glucuronidasa intestinal o bacteriana, y el fármaco liberado puede reabsorberse, de forma que este ciclo enterohepático puede prolongar la acción del fármaco.

Ciclo de citocromo P450 y sus enzimas

Citocromo P-450 durante etapas fetal y pediátrica.

Metabolismo en fetos

Los miembros de las familias del CYP-450 1 Y 2 se encuentran en concentraciones bajas o ausentes en la etapa fetal, su expresión aumenta después del nacimiento hasta alcanzar su expresión máxima en la etapa adulta mientras que los miembros de las familias CYP-450 3 son los principales citocromos en el hígado humano en todas las etapas del desarrollo.

Niveles de CYP450 durante la ontogenia 

Metabolismos de ancianos

En los ancianos, la depuración hepática de los fármacos metabolizados en reacciones de fase I (oxidación, reducción, hidrólisis) es más prolongada. En general, la edad no afecta de manera significativa la depuración de los fármacos metabolizados mediante conjugación (reacciones de fase II). El metabolismo de primer paso (metabolismo, típicamente hepático, que se produce antes de que un fármaco alcance la circulación sistémica) también se ve afectado por el envejecimiento, y disminuye en alrededor de 1% / año después de los 40 años de edad. Así, para una dosis oral dada, los ancianos pueden tener niveles más altos de medicamentos en la circulación. Ejemplos importantes de fármacos con un alto riesgo de efectos tóxicos incluyen nitratos, propanolol, fenobarbital, y nifedipina.

citocromo ancianos  

Biotransformación no microsomal.

Se produce principal en el hígado, pero también en el plasma y en tres tejidos, Las conjugaciones, oxidaciones, reducciones y reacciones de hidrolisis esta canalizada por enzimas no microsomales.

Procesos oxidativos que se llevan a cabo intracelularmente (mitocondrias)

• Alcoholes etanol, Metanol y Vitamina A, aldehídos y cetonas.

Por desnaturalización oxidativa extramicrosomal; de numerosas aminas naturales y fármacos (dopamina, adrenalina, noradrenalina, triptófano, serotonina, etc.).

El metabolismo de los fármacos por las enzimas del aparato gastrointestinal y por la flora gastrointestinal no es cuantitativamente importantes, pero los metabolitos menores del metabolismo intestinal de un fármaco pueden aumentar su toxicidad,

Algunas amidas también pueden ser hidrolizadas en el plasma, pero esta reacción es mucho más lenta, lo que puede explicar que la procaimida tiene una semivida plasmática varias veces superior a la procaína. (nicotinamida y benzamida)

        Reacciones metabólicas

Estas dependen de cuatro factores: polimorfismos genéticos, inducción e inhibición metabólicas, cambios fisiológicos (edad) y existencia de enfermedades (sobre todo hepáticas).

Fase I

Reacciones fase 1.1

Reacciones fase 1.2

Deshalogenación

Se produce el desplazamiento del halógeno por un grupo hidróxido. Son sustratos de esta reacción los anestésicos locales genérales volátiles halogenados, la tiroxina y la triyodotironina.

Deshalogenacion

Reacciones de reducción

Son las más frecuentes después de las oxidativas. Pueden producirse en el sistema microsomal hepático o fuera de él en otros tejidos. También las producen las bacterias intestinales.

Nitrorredución y azurreducción

Estas reacciones están medidas por enzimas nitrorreductasas y azorreductasas y azorreductasas, que son flavoproteínas que reducen el flavina-adenindinucleótido (FAD) a FADH2 y este es el que finalmente transforma el fármaco por vía no enzimática,

Nitrorreducion

La nitrorreduccion en el hígado puede realizarse, por lo menos, mediante cuatro procesos enzimáticos: citocromo P-450, NADPH-citocromo c-reductasa, xantinooxidasa y una reductasa no identificada. Puede llevarse a cabo centros tejidos y en bacterias intestinales. (Ej. Cloranfenicol, niridazol y nitrobenzeno).

La azorreduccion está canalizada en el microsoma hepático por la NADPH-citocromo c-reductasa y por el citocromo P-450. (Ej. colorantes azoicos, pronosil)

Deshalogenación reductora.

Los grupos halógenos son desplazados por grupos H. Esta reacción se produce, con los anestésicos volátiles y con el insecticida DDT, que se transforma así en DDD, compuesto menos tóxico que se conjuga posteriormente con acetilcisteína para ser eliminado.

Deshalogenacion

Fase II o acoplamiento.

Reacciones de conjunción

Las enzimas necesarias para la conjugación son transferidas.

Fase 2

Factores que modifican el metabolismo de los fármacos.

Factores Fisiológicos

Especie y raza

Existen diferencias metabólicas entre especies que pueden tener repercusión en los estudios preclínicos y clínicos de lanzamiento de un fármaco, sobre todo cuando uno de los metabólicos posee actividad farmacológica intensa, con las más cercanas a él filogenéticamente, el mono.

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