Citogenetica Clinica

CITOGENÉTICA CLINICA

RESUMEN:

La citogenética es el estudio de los cromosomas tanto en número como en estructura, los primeros pasos en la citogenética humana se dieron a finales del siglo XIX con la publicación de Flemming en 1882 de las primeras ilustraciones del cromosoma humano a partir de observaciones al microscopio, y concluyó con Tjio y Levan en 1953 cuando se determina el número real de cromosomas humanos por célula diploide. La citogenética convencional es una herramienta de gran importancia que permite realizar el diagnóstico cromosómico de pacientes con indicación clínica de cromosomopatía, lo cual les va a permitir asesorar a las familias respecto de dicha enfermedad, su pronóstico y riesgo de recurrencia. El propósito de esta revisión es documentar a los médicos, pediatras, ginecólogos y en general al personal de la salud, de la importancia de los estudios citogenéticos en aquellos casos en que se enfrenten a un paciente con una cromosomopatía o síndrome dismórfico.

Palabras claves: cariotipo, citogenética, cromosomopatía, síndrome dismórfico, diagnóstico.

La citogenética clínica es la rama de la genética médica que tiene por objeto el estudio de la estructura y el comportamiento cromosómico y su relación con la patología genética.

Estos estudios se realizan a través de cultivos celulares que permitan obtener células en división activa para su posterior análisis y observación al microscopio óptico. Los procedimientos para realizar estudios citogenéticos y detectar anomalías cromosómicas requieren capacitación profesional y técnica específica e infraestructura particular

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INTRODUCCIÓN:

Con el advenimiento de la biología molecular y de la citogenética molecular, la citogenética convencional es una herramienta que muchos médicos han dejado de lado o por el contrario, el cariotipo se ha constituido en un examen que se ordena para reforzar diagnósticos de enfermedades que no están relacionadas con alteraciones cromosómicas. El uso actual de la citogenética convencional sigue siendo amplio y constituye una herramienta importante en varios campos de la medicina como pediatría, endocrinología o ginecoobstetricia; por ello, esta revisión pretende resaltar la utilidad del análisis cromosómico e informar a los profesionales de la salud los aportes que puede ofrecer a un diagnóstico clínico.

1. Hechos Históricos

La citogenética es el estudio de los cromosomas tanto en número como en estructura. Los primeros pasos en la citogenética humana se dieron a finales del siglo XIX con la publicación de Flemming en 1882 de las primeras ilustraciones del cromosoma humano a partir de observaciones al microscopio (1); algunos años más tarde, Waldeyer introdujo el término cromosoma, que significa cuerpo coloreado (2). Estas primeras descripciones llevaron a la generación de algunas preguntas como cuál era el número total de cro- mosomas del cariotipo humano, y si existían variantes en dicho número dependiendo de la raza y el sexo, entre otros factores, ya que algunos investigadores habían sugerido tales diferencias entre descendientes africanos y caucásicos y entre hombres y mujeres (3). En 1921 Painter demostró la presencia del cromosoma Y en preparaciones obtenidas a partir de testículo, e indicó que el número total de cromoso- mas era 48; a raíz de estos hallazgos, surge un nuevo interro- gante: si el sexo en los humanos era determinado mediante X0 o XY (4). Pero el gran desarrollo de la citogenética se dio con la determinación del número de cromosomas en el cariotipo humano por Tjio y Levan en 1956 y confirmada en el mismo año por Ford y Hamerton (5, 6). El número cromosómico humano 2n=46, fue confirmado en por lo menos 74 individuos hacia 1958. Los cromosomas mitóticos mostraron características morfológicas claras, tales como longitud de los brazos, lo cual permitió a los investigadores situarlos dentro de siete grupos: 1-3, 4-5, 6-12 + X, 13-15,16-18, 19-20 y 21-22 + Y. Una nomenclatura estándar para el cariotipo, fue propuesta en Denver por los siete grupos que habían publicado artículos sobre el cariotipo normal a principios de 1960; estos siete grupos fueron denominados con letras de la A a la G como fue propuesto por Patau en 1960 (7, 8).

Esta nomenclatura fue universalmente aceptada y usada con mínimas modificaciones por cerca de 10 años. Los citogenetistas organizaron a los cromosomas en 23 pa- res, criterio que fue aceptado en la conferencia de Londres y en la reunión de Chicago (7, 8).

El gran interrogante que surge en ese momento, es el papel de la citogenética en la medicina comenzando por la relación entre algunas enfermedades genéticas y el número cromosómico.

Por esta época Jerôme Lejeune, un médico de la clínica des Maladies Infantiles del Hôpital Necker-Enfants Malades de París, atraído por la homogeneidad en los rasgos fenotí- picos en niños con síndrome de Down descrito previamente por Seguin y posteriormente por Langdon-Down estableció el origen cromosómico del síndrome de Down, con base en la hipótesis de Waardenburg de que el síndrome estaba de- terminado probablemente por una aberración cromosómica, estableciendo así por primera vez el origen cromosómico de una enfermedad humana (9-11) .La presencia de múltiples malformaciones que involucraban varios órganos. Figura ( 1.1)

Figura 1.1 Los padres de la citogenética. Theophilus Painter y su cariotipo donde demuestra la presencia del cromosoma Y, en cariotipos hechos a partir de células del testículo. Tjio y Levan, quienes determinaron el número de cromosomas en el cariotipo humano y Jerôme Lejeune, quien demostró la relación entre el síndrome de Down y una alteración en el número de los cromosomas.

Sistemas en los individuos trisómicos para el cromosoma 21, llevaron a la idea que la trisomía para otros cromosomas podrían causar síndromes de malformación, tal como ocurría en el síndrome de Down.

Dentro de otras anormalidades cromosómicas numéricas descritas en la época, estuvieron aquellas relacionadas con desórdenes de la diferenciación sexual. Se determinó que la ausencia de un cromosoma X, era el responsable del fenotipo en las pacientes con síndrome Turner (45,X); mientras que un cromosoma X adicional, se correlacionaba con las alteraciones fenotípicas en los pacientes con síndrome Klinefelter (47,XXY) (12,13). El descubrimiento de individuos con complementos sexuales inusuales, dieron la clave del entendimiento de la diferenciación sexual en mamíferos, ya que al ser los individuos 45,X femeninos y los 47,XXY masculinos, se indicaba que el cromosoma Y era el determinante masculino. Aún más, la presencia de 3 o 4 cromosomas X en el complemento humano indicó no tener ningún efecto sobre una única copia de cromosoma Y en la determinación sexual. El desarrollo intersexual fue por primera vez observado cuando un porcentaje de células contenían cromosoma Y, como el caso de un mosaico 45,X/46,XY o una quimera

46,XX/46,XY (14, 15). En 1960, Klaus Patau, determinó que los recién nacidos con un cromosoma 13 adicional, tenían múltiples anomalías congénitas y finalmente se determinaron los hallazgos de la última de las alteraciones numéricas que se pueden hallar en nacidos vivos, la trisomía del cromosoma

18 o síndrome Edwards (16, 17). Los hallazgos del momento indicaban que los fenómenos de generación de trisomías y monosomías que se reconoció como no disyunción, ocurría en un grupo de cromosomas en particular, y dado que no existía una explicación a que el fenómeno ocurriera en pocos de los cromosomas autosómicos, se indicó por primera vez, que muchos de esos desbalances eran tan severos que tenían efectos letales en el desarrollo embrionario o fetal. Así, David Carr en el año 1963 realiza un extenso estudio de embriones y fetos abortados y encuentra que el 40% de ellos fueron cromosómicamente anormales. Debido a que 15% de los embarazos son espontáneamente aborta- dos, se podría indicar que cerca de 3% de las gestaciones corresponden a embriones trisómicos, 1% triploides y 1% monosómicos, casi todos letales, descubriéndose así las graves consecuencias generadas por errores en los procesos meióticos (18, 19).

En la década de los cincuenta Sajiro Makino, Albert Levan y George Klein demostraron que algunas líneas celulares cancerígenas tendían a ser mitóticamente inestables y mostraban números cromosómicos altamente variables. La primera evidencia definitiva de una asociación entre un cambio cromosómico específico y un tipo de cáncer particular, que a la postre corresponde a la primera alteración cromosómica estructural descrita, fue la observación de un cromosoma parcialmente delecionado, más tarde descrito como translocación (9:22) en la leucemia mieloide crónica. Novell y Hungerford interpretaron este daño cromosómico como una deleción del cromosoma Y ya que los pacientes que habían analizado eran masculinos; sin embargo, más tarde observaron este mismo cromosoma, hoy llamado Filadelfia, en mujeres con el mismo tipo de leucemia (20). El incremento de rearreglos y rupturas cromosómicas, fueron observados en 1964, en dos enfermedades autosómicas recesivas asociadas con un riesgo incrementado a cáncer: la anemia de Fanconi, descrita por Tarute Schroeder y el síndrome de Bloom por James German (21, 22). Muchos descubrimientos posteriores de rearreglos relativamente complejos, se vieron limitados por la imposibilidad de la identificación de los

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