Coagulacion Factores de la coagulacion

Coagulacion

La coagulacion es el conjunto de reacciones que conducen a

la formacion de fibrina, proteina insoluble que evita la perdida

de sangre cuando se lesiona un vaso. Segun su funcion,

estas reacciones se pueden clasificar en: a) procoagulant.es,

que conducen a la formacion de la fibrina, evitando la perdida

de sangre; b) anticoagulantes, que regulan o controlan la

coagulacion e impiden que los factores activados generados

en el punto de hemorragia extiendan su accion y se produzca

una coagulacion generalizada, y c) fibrinoliticas, que son

las encargadas de eliminar la fibrina cuando ya no es necesaria

para evitar la perdida de sangre, restableciendo el flujo

sanguineo.

1 Factores de la coagulacion19'20

La mayoria de los factores de la coagulacion son proteinas

que se encuentran en la sangre como zimogenos inactivos

y que pueden ser activados y transformados en enzimas con

actividad serin-proteasa mediante proteol!sis limitada. Estas

activaciones se realizan en una serie de reacciones encadenadas

en las que el producto de la primera reaccion funciona

como enzima para la segunda reaccion, y el producto

de la segunda funciona como enzima para la tercera, etc.

La mayoria de los factores de la coagulacion se sintetizan

en el higado. Entre ellos, los factores II, VII, IX, X, proteina C

y proteina S necesitan la vitamina K para su sintesis completa.

Estos ultimos, llamados factores vitamina-K dependientes,

precisan una carboxilacion de los residuos de acido glutamico

(Glu) en una reaccion en la que actua como cofactor la

vitamina K. Esta transformacion les confiere una gran afinidad

por los fosfolipidos. De esta manera, las reacciones entre

factores que en fase fluida serian muy poco eficientes, se realizan

sobre superficies fosfolipidicas (membranas celulares)

formando complejos enzimaticos que aumentan considerablemente

la eficiencia de la reaccion.

Aparte de los precursores de serin-proteasas, hay otras proteinas

que no tienen actividad por si mismas, pero que. actuan

como cofactores en los complejos enzimaticos, aumentando

la eficiencia de la reaccion. Son, por un lado, los

factores plasmaticos V y VIII que, una vez han sufrido una

pequena proteolisis por la trombina, forman parte de los

complejos protrombinasa (Va-Xa-ll) y X-asa (Vllla-IXa-X). Por

otro lado, estan las proteinas de membrana: factor tisular

(TF), la trombomodulina (TM), que actuan en los complejos

Vlla-TF-X y trombina-TM-proteina C, y el receptor endotelial

de la proteina C.

Actualmente, se acepta que el mecanismo hemostatico

fisiologicamente relevante esta asociado fundamentalmente

con tres complejos enzimaticos procoagulantes, formados

por proteinas con actividad serin-proteasa y vitamina-K

dependientes, reunidas sobre una superficie fosfolipidica y

asociadas con cofactores que tambien estan unidos a la

membrana. En cada caso, el complejo enzimatico conduce a

un incremento significativo (105-106 veces) de la velocidad

de reaccion en la activacion del sustrato. La formacion de

estos complejos cataliticos sobre la membrana celular situa

la actividad proteolitica en el punto en que las celulas danadas

del vaso, o las celulas activadas de sangre periferica,

aportan el sitio requerido para la formacion del complejo. El

requerimiento de complejos enzimaticos para desarrollar la

actividad catalitica atenua la propagacion de las reacciones

de coagulacion lejos del sitio donde se ha iniciado. En la

tabla 33.2 se muestran los principales factores y reguladores

de la coagulacion.

1 Inicio de la coagulacion (v. fig. 33.4)

Vía del factor tisular21,22

El factor tisular (TF) es una proteina que atraviesa la membrana

celular y forma parte de la familia de receptores de citocinas.

Bajo condiciones normales, no esta en contacto con el

plasma ni en las celulas de la sangre ni en el endotelio. Se

detecta en la adventicia que rodea los vasos sanguineos y en

tejidos del cerebro, pulmones, musculo y otros organos.

Entra en contacto con la sangre cuando se lesiona el vaso, o

cuando se activan las celulas endoteliales vasculares o monocitos

mediante citocinas proinflamatorias.

Aproximadamente un 1-2% del factor VII circula en plasma

en forma activada, aunque su lugar activo no se expresa

eficientemente a menos que se una al factor tisular. Cuando

el factor tisular entra en contacto con la sangre, el factor Vlla

circulante se une rapidamente a el y se inicia la coagulación

activando al factor X y al factor IX. El factor Xa tambien activa

al factor IX, acelerando el proceso de formacion de IXa. El

factor IXa forma un segundo complejo con el factor Villa y

el factor X (complejo X-asa) formando factor Xa de una forma

50 veces mas eficientemente que el que se forma en el complejo

TF-Vlla-X. El factor Xa formado por cualesquiera de las

dos fuentes forma un complejo con el factor Va y el factor II o

protrombina (complejo protrombinasa) para transformarla en

trombina.

El factor Xa producido mediante el complejo TF-VII-X,

puede generar una pequena cantidad de trombina pero es

una reaccion poco eficiente. Sin embargo, una vez producida,

la trombina y el factor Xa formados activan pequenas

cantidades de factor V, de factor VIII y a las plaquetas. La activacion

de estos dos cofactores es esencial para que los complejos

cataliticos IXa-Vllla-X (X-asa) y Xa-Va-ll (protrombinasa)

sean eficientes para convertir el factor X a Xa y el factor II

a lia, respectivamente.

El inicio de la coagulacion esta regulado por el TFPI (tissue

factor pathway inhibitor) Iipoproteina que inhibe el complejo

Xa-TF-VIla y limita la produccion de Xa y IXa por esta via.

Cuando ocurre esto, el factor Xa solo puede producirse por el

complejo IXa-Vllla-X. De ahi la importancia de los factores

VIII y IX en la hemostasia y la diatesis hemorragica que

acompana a su deficit.

Vía intrínseca23

La via intrinseca de la coagulacion no parece tener mucha

importancia en el inicio de la coagulacion, pero participa en

el crecimiento y mantenimiento del coagulo (fig. 33.4). La

activacion de esta via se inicia cuando el factor XI se activa

ya sea por trazas de trombina o bien por la activacion de lo

que se conoce como fase de contacto24. Esta se inicia cuando

el plasma entra en contacto con una superficie cargada

negativamente, como fibras de colageno o superficies externas

como el cristal, el caolin, etc. El factor XII se activa, y el

XIla activa a la precalicreina. La calicreina formada, junto

con el quininogeno de alto peso molecular, amplifican la

activacion del factor XII que, a su vez, activa al factor XI.

El factor Xla formado por la via que sea, activa al factor IX

a IXa en presencia de calcio, hidrolizando el mismo enlace

peptidico que rompe el complejoTF-Vlla. De esta manera, se

continua y amplifica el proceso como se ha descrito antes. El

descubrimiento de la activacion del factor XI de forma independiente

del factor XII, precalicreina y del quininogeno de

alto peso molecular, ayuda a clarificar el papel del factor XI

en la via intrinseca y explica que pacientes con deficit importante

de factor XI sufran diatesis hemorragica, mientras que

esto no ocurre en individuos con deficiencias de factor XII,

precalicreina o quininogeno de alto peso molecular. Estas

tres ultimas proteinas estan implicadas en la activacion del

factor XI cuando el plasma entra en contacto in vitro con

superficies cargadas negativamente como el cristal o el caolin,

y podrian ser importantes cuando la sangre entra en contacto

con superficies artificiales como protesis vasculares,

valvulas cardiacas o circuitos extracorporeos.

El factor Von Willebrand (FVW) es una proteina multimerica

de elevado peso molecular que circula en plasma unido al

factor VIII. Se sintetiza en el endotelio y en los megacariocitos,

y es transportado por las plaquetas. De ellas se libera por

diferentes estimulos (estres, ejercicio, hormonas, etc.) pasando

a la sangre, donde se une al factor VIII. Su actividad contribuye

al fenomeno de adhesion plaquetaria, actuando

como puente entre la plaqueta y el subendotelio. En una primera

reaccion, el FVW se une al colageno del subendotelio

vascular y a continuacion sufre algunos cambios criticos que

le permiten unirse al receptor plaquetario glucoproteina Ib.

Las glucoproteinas llb y Illa plaquetarias tambien se unen al

FVW cuando han sido estimuladas.

La trombina es la enzima que se genera al final del proceso

de la coagulacion que es capaz de transformar una proteina

soluble, el fibrinogeno, en una red polimerica insoluble:

la fibrina. Ademas, activa al factor XI, a las plaquetas, al factor

XIII y a los cofactores V y VIII. Tiene una gran afinidad por

la trombomodulina que

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