Conceptos Basico Sobre La Formacion De Los Diferentes Tejidos Organicos

Factor VIII de Coagulación

FACTOR VIII DE COAGULACIÓN

DEFINICIÓN

La Hemofilia es una enfermedad de origen genético que afecta la facultad natural de la sangre para formar un coágulo, causando por lo tanto, un sangrado prolongado. Existen dos tipos de hemofilia: la hemofilia A o deficiencia de factor VIII y la hemofilia B o deficiencia de factor IX de la coagulación. Aproximadamente un tercio de los casos de hemofilia ocurren sin historia familiar previa (hemofilia esporádica). Se asume que estos casos son el resultado de una mutación genética. La incidencia de la hemofilia en la población mundial es de uno entre diez mil personas. La hemofilia B es cinco veces menos común que la hemofilia A.

HERENCIA

La hemofilia A o clásica está ligada al sexo, y es transmitida por un gen en el cromosoma X. Debido al patrón genético de herencia, el trastorno generalmente afecta sólo a los varones. Las mujeres con un gen de hemofilia se conocen como portadoras. Cada hija de una madre portadora tiene una probabilidad del 50% de ser portadora y cada hijo varón tiene una probabilidad del 50% de padecer hemofilia. Generalmente, pero no siempre, las portadoras no padecen síntomas. Algunas familias de portadores del gen de la hemofilia pueden tener múltiples niños afectados en tanto que otras familias no tienen ninguno.

Madre Portadora + Padre Normal

Cada embarazo tiene 25% de posibilidades de resultar en una mujer normal, un 25% de posibilidades de resultar en una mujer portadora, un 25% de posibilidades de resultar en un hombre normal, y un 25% de posibilidades de resultar en un hombre hemofílico.

Fig. 1

Una portadora tiene dos cromosomas X, uno porta el gen normal y el otro el gen anormal del FVIII que produce la hemofilia. Si un óvulo con el cromosoma X que porta el gen de FVIII normal es fertilizado, dará por resultado un hijo o una hija normal. Por lo tanto, una portadora tiene las mismas posibilidades de tener un hijo normal o uno con hemofilia, o una hija normal o una portadora

Madre Normal + Padre Hemofílico

Cada embarazo tiene 50% de posibilidades de resultar en un portador femenino y un 50% de posibilidades de resultar en un hombre normal.

Los hijos varones de padres hemofílicos y madres normales no padecerán hemofilia

Fig. 2

Los hijos de un hombre con hemofilia y una mujer normal no pueden heredar o transmitir la hemofilia paterna porque reciben de su padre un cromosoma Y, no un X. Las hijas de tal unión serán todas portadoras porque cada una recibe el cromosoma X con el gen anormal del Factor VIII.

Madre Portadora + Padre Hemofílico

Cada embarazo tiene un 25% de posibilidades de resultar en una mujer portadora, un 25% de posibilidades de resultar en una mujer hemofílica, un 25% de posibilidades de resultar en un hombre normal, y un 25% de posibilidades de resultar en un hombre hemofílico.

Fig.3

Madre con Hemofilia + Padre Hemofílico

Cada embarazo tiene un 50% de posibilidades de resultar en una mujer hemofílica y un 50% de posibilidades de resultar en un hombre hemofílico (en realidad es un caso muy poco frecuente) Madre Hemofílica + Padre Normal

Cada embarazo tiene un 50% de posibilidades de resultar en una mujer portadora y un 50% de posibilidades de resultar en un hombre hemofílico (en realidad es un caso muy poco frecuente).

Fig. 4

HISTORIA

Siglo II Rabí Judah, el Patriarca, reconoce un trastorno hereditario que produce la muerte tras la circuncisión

Siglo X Khalaf Ibn Abbas registra localmente una tendencia hemorrágica frecuente, específica en varones

1.803 John Otto informa sobre una familia de varones que sangran y observa que las mujeres afectados pueden transmitir la enfermedad

1.820 Hopff, en Alemania, aplicó el término de Hemofilia. Literalmente significa “amor a la sangre”

1.893 Almroth Wrigth demuestra in vitro que la sangre de los hemofílicos tarda en coagular

1.909 Bateson explica la herencia ligada al sexo

1.911 Dais prepara una fracción de plasma normal que acorta el tiempo de coagulación del plasma hemofílico

1.926 Von Willebrand describe un síndrome autosómico dominante

1.935 Haldane deduce que la incidencia de la hemofilia se debe a un alto índice de mutaciones nuevas y que es genéticamente diversa

1.937 Patek y Taylor aíslan de la sangre una fracción correctora que llaman globulina antihemofílica (GAH)

1.962 Se asigna el número romano VIII a la GAH y se le define como factor deficitario en la hemofilia A

1.963 Dra. Judith Graham Pool descubre que el crioprecipitado es rico en Factor VIII

1.965 Macfarlane y Davie proponen la hipótesis de la cascada de la coagulación

1.972 Estos mismos autores descubren que el factor von Willebrand está relacionado con el factor VIII

1.979 Se prepara el primer factor VIII humano libre de factor non Willebrand

1.982 Cuatro compañías biotecnológicas intentan clonar el factor VIII

1.984 Dos compañías publican simultáneamente la clonación y expresión del factor VIII

1.985 Se consigue el análisis de ligamento para la hemofilia A mediante el uso de polimorfismos de longitudes de fragmentos de restricción en el gen del factor VIII

1.986 Se identifican las primeras mutaciones en el gen del factor VIII

1.991 Ensayos clínicos de factor VIII recombinante

1.993 Se demuestra que la mitad de los casos de hemofilia A grave se deben a una singular inversión del gen intrónico, F8A, y sus copias extragénicas

1.995 Se crean modelos de ratones hemofílicos mediante recombinación homóloga

1.996-2.000 Vectores eficaces de la terapia génica son perfeccionados y probados en modelos animales

2.000-2.005 Ensayos clínicos de terapia génica para la Hemofilia A

Antes de continuar explicando la enfermedad, vamos a revisar la fisiología y fisiopatología de la coagulación

PROCESO DE COAGULACIÓN Y FALLAS DE COAGULACION

Hemostasia

El proceso que detiene el sangrado de los vasos sanguíneos dañados se llama hemostasia. Es el conjunto de mecanismos y procesos que mantienen la fluidez de la sangre y la integridad vascular. Diversos factores o componentes participan en forma conjunta e interrelacionada en esta compleja función: la pared vascular, las plaquetas, factores de la coagulación e inhibidores fisiológicos de serino-proteasas y el sistema fibrinolítico. También intervienen en forma indirecta otros sistemas enzimáticos plasmáticos como el complemento, quininas-calicreínas y renina-angiotensina. Factores reológicos (velocidad y características del flujo sanguíneo y la viscosidad sanguínea) y la interacción de las distintas células sanguíneas entre sí, con la pared vascular y con las proteínas plasmáticas, son también, elementos importantes para mantener el equilibrio del mecanismo hemostático. Alteraciones de algunos de estos múltiples factores son los que provocan estados de hipocoagulabilidad (cuadros hemorrágicos) o de hipercoagulabilidad (trombosis localizadas o generalizadas).

Cuando un vaso sanguíneo se daña y resulta una hemorragia, el cuerpo inicia una compleja cadena de sucesos fisiológicos y bioquímicos que terminan en la formación de un coágulo firmemente adherido que sella la herida. Como respuesta inicial el vaso lesionado se contrae con el fin de reducir la circulación de sangre hacia esa área. Según el tamaño del vaso sanguíneo o la gravedad de la herida, esta acción es suficiente para interrumpir el sangrado aún en el caso de personas hemofílicas.

1. Lesión del vaso sanguíneo.

2. Espasmo vascular

3. Formación de tapón de plaquetas.

4. Coagulación. La malla de fibrina estabiliza el coágulo

Si la herida es más grave, los factores coagulantes del plasma son activados secuencialmente con el fin de formar una malla de proteína resistente y pegajosa llamada fibrina que fija firmemente el frágil tapón plaquetario en su lugar. Esta secuencia de activación es lo que se llama cascada de coagulación. A medida que se desarrolla la reparación del tejido, un lento proceso llamado fibrinólisis disuelve el coágulo. El coágulo de fibrina es absorbido internamente por el cuerpo o cae exteriormente como costra.

En una persona con hemofilia los pasos iniciales del proceso de coagulación por lo general funcionan bien. El vaso sanguíneo se contrae, las plaquetas se agregan para formar el tapón, pero la malla sobre el tapón no se forma correctamente como para formar un coágulo resistente de fibrina. Sin el coágulo de fibrina, el tapón plaquetario generalmente es demasiado frágil para permanecer en su lugar y evitar el sangrado.

FACTORES DE COAGULACION

La coagulación normal de la sangre depende de múltiples factores de coagulación, la mayoría de ellos son proteínas que circulan por la sangre en distintos grados de concentración. A los factores se les llama por un nombre o se les asigna un número romano (Comité Internacional de Nomenclatura de Factores de Coagulación). La siguiente es una lista de los nombres y denominaciones en números romanos de los factores de la coagulación.

Factor Descripción Actividad V1/2 Plasmática (horas) Concentración plasmática (mg/L)

Factor I Fibrinógeno Formar fibrina 90-120 2.000-4.500

Factor II Protrombina Serino-proteasa 41-72 100

Factor III Tromboplastina Tisular Receptor-cofactor

Factor IV Iones de Calcio

Factor

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