Enzimas Reguladoras

ENZIMAS REGULADORAS

Pasamos ahora a una clase especial de enzimas que son excepciones alas reglas señaladas hasta ahora en este capitulo. En el metabolismo celular grupos de enzimas que funcionan conjuntamente en rutas secuenciales para llevar a cabo un proceso metabólico determinado, como la conversión, en varias reacciones, de la glucosa en lactato en el musculo esquelético o la síntesis en diversas reacciones de un aminoácido a partir de precursores sencillos en una célula bacteriana. En tales sistemas enzimáticos, el producto de la reacción del primer enzima se convierte en el sustrato del siguiente y así sucesivamente.

La mayor parte de las enzimas de cada sistema siguen los comportamientos cinéticos ya descritos. Sin embargo, en cada sistema hay al menos una enzima que fija la velocidad de la secuencia global, ya que cataliza la reacción mas lenta, la limitante de velocidad.

Estos enzimas reguladores muestran una actividad catalítica mayor o menor en respuesta a ciertas señales. Por la acción de tales enzimas reguladoras, la velocidad de cada secuencia metabólica se ajusta constantemente para adaptarse a los cambios en las necesidades de la célula con respecto a la energía y alas biomolecular requeridas durante el crecimiento y en la reparación celular. En muchos sistemas multienzimaticos el primer enzima de la secuencia es un enzima regulador. La catálisis incluso de las primeras reacciones de una ruta que conduce a un producto innecesario despilfarra energía y metabolitos requeridos en procesos importantes. Una ruta ideal para regular una ruta metabólica es, por consiguiente, el punto de compromiso de la vía. Los otros enzimas en la secuencia se encuentran en cantidades que dan exceso considerable de la actividad catalítica; ellos permiten que sus reacciones tengan sus reacciones tan rápido como lo permita la accesibilidad del sustrato proporcionado por las precedentes.

La actividad de los enzimas reguladores se modula mediante diversas tipos de moléculas señal, los cuales generalmente son metabolitos de baja masa molecular o cofactores. Existen dos tipos de clases principales de enzimas reguladoras en las rutas metabólicas. Las enzimas alostericas funcionan a través de la unión reversible, no covalente de una metabolismo regulador denominado modulador. El termino alosterico proviene del griego allos, “otro”, y stereos, “solido” o “forma”. Los enzimas alostericos son los que tienen “otras formas” o conformación inducida por la unión de moduladores la segunda clase incluye enzimas reguladoras por modificación covalente reversible. Ambas clases de enzimas reguladoras tienden a tener carias subunidades, y algunos casos el sitio(s) reguladoras y el sitio activo se encuentra en subunidades separadas.

Hay al menos otros dos mecanismo mediante los que se regulan la actividad de los enzimas. Algunos enzimas son estimulados o inhibidos por proteínas de control a las que se fijan y afectan su actividad. Otros se activan mediante escisión proteolítica la cual, a diferencia de los demás mecanismos, es reversible. Ejemplos importantes de ambos mecanismo son encontrados en proceso fisiológicos tales como la digestión, coagulación de la sangre, acción hormonal y la visión.

No hay regla única que gobierne la existencia de diferentes tipos de regulación en sistemas diferentes. A un grado, la regulación alosterica (no covalente) puede permitir el control afinado de las rutas metabólicas que se requiere continuo pero a diferentes niveles de actividad cuando cambian las condiciones celulares. La regulación por modificación covalente tiende a ser del tipo todo o nada. Sin embargo, se observan ambos tipos de regulación en un numero de enzimas reguladores.

Los enzimas alostericos son regulados por la unión no covalente de moduladores

En algunos sistemas multienzymaticos en enzima regulador es inhibido específicamente por el producto final de la ruta, siempre que el producto final se acumule en exceso a las necesidades de la célula. Cuando la reacción del enzima regulador se hace mas lenta, todos los enzimas posteriores operan a velocidad reducida por que sus sustratos desaparecen debido a la acción de la masas. La tasa de formación del producto final de la vía se lleva de este modo al equilibrio con las necesidades de la célula. Este tipo de regulación se denomina retro inhibición. La acumulación del producto final de la ruta hace que toda la ruta funcione mas lento.

Unos de los primeros descubrimientos de tal retro inhibición alosterica es el sistema enzimático bacteriano que cataliza la conversión de L-treonina en L-isoleusina. En este sistema el primer enzima, la treonina deshidratasa, es inhibido por la isoleucina que es el producto de la ultima reacción de la serie. La isoleucina es muy especifica como inhibidor. Ningún otro intermediario de esta secuencia de reacciones inhibe la treonina deshidratasa, ni ningún otro enzima es inhibido por la isoleucina en la secuencia. La isoleucina no se fija al sitio activo, sino a otro especifico de la molécula enzimática, el sitio regulador. Esta fijación es no covalente y por lo tanto es reversible; si disminuye la concentración de isoleucina, aumenta la actividad de la treonina deshidratasa. De este modo la actividad de l treonina deshidratasa responde rápida y reversiblemente a las fluctuaciones en la concentración de isoleucina en la célula.

Los enzimas alostericos son excepciones a muchas reglas generales

Los moduladores de los enzimas alostericos pueden ser inhibidores o estimuladores. El propio sustrato es a menudo un activador y los enzimas en los que el sustrato y modulador son idénticos se denominan homotropicos. Cuando el modulador es una molécula diferente de la de sustrato el enzima es heterotropico. Algunos enzimas tienen dos o mas moduladores.

Como ya se conoció, las propiedades de los enzimas alostericos son significativamente diferentes de las de los enzimas no reguladores sencillos discutidos previamente en este capitulo. Algunas de las diferencias son estructurales. Además de sitios activos o catalíticos los enzimas alostericos tienen generalmente uno mas sitios reguladores o alostericos para la fijación del modulador. Así como un sitio activo de una enzima es especifico para su sustrato, el sitio alosterico es especifico para su modulador. Los enzimas con varios moduladores tienen generalmente diferentes sitios de fijación específicos para cada uno de ellos. En los enzimas homotropicos el sitio activo y el sitio regulador son el mismo.

Los enzimas alostericos son generalmente también mayores y mas complejos que los enzimas sencillos. La mayoría tienen dos o mas cadenas poli peptídicas o subunidades. La aspartato transcarbamoilasa , que cataliza la primera reacción de la biosíntesis de nucleótidos pirimidicos, tiene 12 cadenas poli peptídicas organizadas en subunidades catalíticas y reguladoras.

Otras diferencias entre enzimas no reguladoras y enzimas alostericos involucra alas propiedades cinéticas. Los enzimas alostericos muestran una relación entre v_0 y [s] que difiere del comportamiento normal de Michaelis-Menten. Aunque se saturan con e sustrato cuando [s] es suficientemente elevada, algunos enzimas alostericos dan lugar a una curva de saturación sigmoidea cuando se presenta v_0 frente a [s] en lugar de la curva hiperbólica de los enzimas no reguladores. Aunque en la curva de saturación sigmoidea podemos encontrar un valor de [s] a la que v_0 es mitad de la máxima, no nos podemos referir a la misma con la designación k_m por que el enzima no sigue la relación hiperbólica de Michaelis-Menten. En su lugar se utiliza a menudo el símbolo [〖s]〗_0.5 o k_0.5 para representar la concentración de sustrato que da la mitad de la velocidad máxima de la reacción catalizada por una enzima alosterico.

El comportamiento cinético sigmoideo es generalmente el reflejo de interacciones cooperativas entre múltiples subunidades proteicas. En otras palabras, los cambios en la estructurales de las subunidades adyacentes, un efecto que es facilitado por interacciones no covalentes en la interface entre subunidades. Los principios son similares a los discutidos para la cooperativa en la fijación de oxigeno a la proteica no enzimática hemoglobina. Los enzimas alostericos homotroficos tienen generalmente múltiples subunidades. En muchos casis el mismo sitios de fijación en cada subunidad funciona lo mismo como sitio activo que como sitio regulador. El sustrato puede funcionar como un modulador positivo (un activador) por que las subunidades actúan cooperativamente. La fijación de una molécula de sustrato a un sitio de fijación altera la conformación de enzima facilitando la fijación de otras moléculas de sustrato. Esto cuenta el incremento sigmoideo en lugar de hiperbólico en v_0 con aumentar [s].

Con los enzimas heterotropicos, en lo que el modulador es un metabolito diferente al sustrato, es difícil generalizar acerca de la forma de la curva de saturación con el sustrato. Un activador puede hacer que la curva de saturación con el sustrato sea mas próxima a la hiperbólica, con un descenso de k_0.5 pero sin cambio de v_max los que resulta un incremento de la velocidad de reacción a una concentración de sustrato fija (v_0 es superior para cualquier valor de [s]). Otros enzimas alostericos responden a la presencia de un activador con un incremento de v_max pero con poco cambio en k_0.5 . un modulador negativo (inhibidor) puede producir una curva de saturación de sustrato mas sigmoidea, con un incremento de k_0.5. los enzimas alostericos muestran diferentes clases de respuestas en sus curvas de actividad frente a sustrato debido a que algunos

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