Es la muerte neuronal por hiperactivación de los receptores glutamato

EXCITOTOXICIDAD 

Es la muerte neuronal por hiperactivación de los receptores glutamato. La sobreactivación de los receptores glutamatérgicos es provocada por la liberación en masa de glutamato, lo que conlleva un aumento de calcio  y finalmente a la muerte neuronal.

• Al estimular una neurona glutamatergica, se produce la transmisión de la excitabilidad y transmisión del impulso nervioso, lo cual sucede por medio liberación sináptica de glutamato activa la neurona postsináptica.
• Si falla algún mecanismo en la regulación de este proceso, se convierte en patológico y puede desencadenar muerte neuronal.
• El glutamato una vez liberado al espacio sináptico, y alcanza la neurona postsináptica, se une a sus receptores y los activa.

Tipos receptores

IONOTRÓPICOS: son canales iónicos, su activación produce apertura de un canal y entra un ion Ca2+ en el interior celular.  Los agonistas selectivos (molécula que se une a receptor y promueve la rsp que caracteriza a este):

• Receptores NMDA-activado por N-metil-D-aspartato

• su activación requiere la unión de dos moléculas coagonistas, una de glutamato y otra de glicina
• Su conformación estructural se modula por el Mg extracelular y por H+
• Proceso en que la primera etapa es la desfosforilacoin del receptor NMDA, seguida por unión del complejo calcio/calmodulina.
• Su función se inhibe en :

• un medio acido
• presencia de calmodulina: entrada Ca2+ activa calmodulina, que interacciona con extremo C terminal de una de las subunidades aa de los receptores NMDA, bloqueando asi el receptor NMDA.
• Calcineurina: es una fosfatasa dependiente del complejo Calcio/calmodulina.

• Receptor AMPA-activado por a-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-propionato
• Receptor tipo KA-activado por kainato

METABOTRÓPICOS: es un receptor acoplado a proteína G.

Los receptores que se activan comúnmente son AMPA/KA y NMDA, el más importante es el NMDA ya que promueve aumentos letales de calcio intracelular, pero si esta activación decae se sobreactivan los receptores AMPA/KA que también conducen a una neurodegeneración.  

MECANISMOS MOLECULARES DE EXITOTOXICIDAD        

La secuencia de autodegradación consta con la participación de:

• enzimas dependientes de calcio como las fosfatasas (calcineurina),
• proteasas (hidrolizan proteínas) calpainas, caspasas
• fosfolipasas (catalizan rupturas de derivación lipídicas)
• formación de ROS.

• endonucleasas (ruptura de ADN).
• proteínas quinasas activadas por calcio destacan: Estas modifican la función de canales iónicos, incluidos NMDA y AMPA/KA, así como los canales de calcio voltaje dependientes.

• calmodulina quinasa dependiente de calcio (CaMK)
• isoforma dependiente de calcio de la PKC.

PRODUCCIÓN DE ROS, RADICALES LIBRES Y PEROXIDACIÓN DE LÍPIDOS.

• Con la entrada de CALCIO se forman especies reactivas de oxígeno
• El aumento de CALCIO está relacionado con la síntesis de radicales libres  ¿Cómo?

1. EN presencia de CALCIO se activa la fosfolipasa A2, lo que produce liberación de ácido araquidónico por hidrolisis de sus lípidos precursores

CONSECUENCIA: formación de radicales libres y peroxidación de lípidos

1. En presencia de CALCIO se estimulan receptores de NMDA, que activan a la enzima óxido nítrico sintasa para que libere óxido nítrico

CONSECUENCIA:  óxido nítrico + otros ROS = peroxinitrito (especie muy reactiva)

1. Desacoplamiento del transporte mitocondrial de electrones, dependientes de calcio, lo que activan los receptores de NMDA

CONSECUENCIA: síntesis de especies reactivas de oxígeno, finalmente síntesis de ROS

1. Los receptores de NMDA son responsables de la producción basal de ROS

CONSECUENCIA: causando finalmente la neurotoxicidad

NOTA: se ha demostrado que tratamientos con agentes secuestradores de ROS, inhiben la muerte celular provocada por la activación de receptores de AMPA o NMDA

IMPORTANCIA DEL CATIÓN ZN

• Contribuye a la muerte neuronal, ya que se requiere en el funcionamiento de metaloenzimas y factores de transcripción. Además de que en el SNC forma parte de procesos señalización intracelular neuronal.
• Bajas concentraciones de Zn modifican la función de Canales de Na+, K+ o Ca2+ y receptores GABA.
• Disminuye la activación de receptores NMDA
• Contribuye en la neurotransmisión, abunda en hendidura sináptica en la actividad neuronal.
• Interviene en procesos excitotoxicos debido a que el zinc se encuentra también en la neurona presinaptica y puede translocarse selectivamente en neuronas del hipocampo y corteza, son muy vulnerables al daño excitotoxico.

MUERTE NEURONAL: APOPTOSIS Y NECROSIS

Factores que interviene en la apoptosis:

• entrada masiva de calcio: desencadena una cascada de proteínas con actividad quinasa que inducen la apoptosis.
• disminución de los factores de crecimiento. Debido al mayor requerimiento de mas [] de neurotrofinas, para los procesos de excitotoxicidad contrarrestar los efectos que favorecen una apoptosis.
• adición de exógenos de factor básico de crecimiento fibroblástico atempera el daño neuronal tras un estímulo excitotoxico.
• neutrofinas atenuan la apoptosis y provocar aumento de necrosis excitotoxica.
• estrés oxidativo desencadenar fenómenos apoptóticos, ya que la exposición de las neuronas a radicales libres y depleción de defensas antioxidantes células favoreces apoptosis.
• Alteraciones del metabolismo neuronal
• Citoquinas proinflamatorias

 MECANISMOS DE NEUROPROTECCIÓN.

...