FENILCETONURIA ULTIMAS INVESTIGACIONES DE ESTA ENFERMEDAD CONGÉNITA

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FENILCETONURIA

ULTIMAS INVESTIGACIONES DE ESTA ENFERMEDAD CONGÉNITA

Autores

Gutierrez Diana1a, Huamaní Andrea1a, Lazo Cesar1a, Saenz Vanesa1a, Pasco Meliza1a

1. Universidad Privada San Juan Bautista. Lima

a. Estudiante del IV ciclo de Medicina Humana

RESUMEN

La fenilcetonuria (PKU por sus siglas en inglés) es una enfermedad metabólica compleja; si no se diagnostica ni trata oportunamente causa retraso mental. El tratamiento nutricional se dificulta si no se conocen las recomendaciones para el empleo de macro y de micronutrimentos. Para la prescripción correcta del tratamiento se deben tomar en cuenta, además de los niveles sanguíneos de fenilalanina (PHE) y tirosina (TYR), múltiples factores, como la edad, el sexo, el patrón de crecimiento y las enfermedades intercurrentes.

El objetivo de este artículo es mostrar algunos de los fundamentos básicos del tratamiento nutricional de esta enfermedad, con el fin de que sirvan de orientación a los profesionales de la salud involucrados en la terapia de PKU; se hace énfasis en el uso de proteínas y en el aspecto energético del tratamiento, así como en la necesidad de una estrecha vigilancia de los niveles del ácido docosahexaenóico (DHA), del hierro, calcio, selenio, zinc y vitaminas del complejo B en el organismo del paciente.

Palabras clave: Fenilcetonuria, PKU, fenilalanina, PHE, errores innatos del metabolismo, aminoácidos, dieta, tratamiento nutricional.

ABSTRACT

Phenylketonuria (PKU) is a complex metabolic disease which undiagnosed and untreated causes mental retardation. Diet treatment is difficult when macro and micronutrients requirements are not clearly understood. For an adequate treatment prescription blood phenylalanine (PHE) and tyrosine (TYR) levels must be taken into account as well as age, gender, growth rate, intercurrent diseases. The objective of this article is to point out some of the basic principles for the dietetic treatment of PKU, as a guide for health professionals involved in PKU therapy, also to highlight the importance of protein and energy requirements and the need of close monitoring of patients’ nutricional status, of docosahexaenoic acid (DHA), iron, calcium, selenium, zinc and B complex vitamins bodily contents.

Key words: Phenylketonuria, PKU, phenylalanine, PHE, inherited metabolic disorders, aminoacids, diet, diet treatment.

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1. INTRODUCCIÓN

La  fenilcetonuria  (PKU,  MIM#261600)  es  un  error innato  del  metabolismo  de  los  aminoácidos,  genéticamente  heterogéneo  y  de  herencia  autosómica recesiva.  Es  la  forma  más  grave  del  grupo  de enfermedades  denominadas  hiperfenilalaninemias (HPA),  y  causa  discapacidad  y  otras  secuelas neurológicas en los individuos afectados. La  fenilcetonuria  se  caracteriza  por  un  aumento del  aminoácido  fenilalanina  y sus  metabolitos (fenil-lactato,  fenil-acetato,  fenil-piruvato  y  fenilacetilglutamina),  en  todos  los  líquidos  corporales, debido  a  una  mutación  en  el  gen  de  la  enzima fenilalanina  hidroxilasa  (PAH).  La  principal ruta  metabólica  de  la  fenilalanina  es  su  hidroxilación a  tirosina  por  medio  de  la  enzima  PAH  y  el  uso  de la  tetrahidrobiopterina  (BH4)  como  cofactor;  esta enzima  se  reduce  después  de  la  reacción  y  se regenera  por  medio  de  la  reductasa  de  dihidropterina (DHPR).

El gen PAH está ubicado en la región 12q22-24.1 y tiene 13 exones. Hasta el momento, se han reportado más de 500 mutaciones diferentes en este gen. En la base de datos Phenylalanine Hydroxylase Locus Knowledgebase (PAHdb), se encuentra que los exones en los que más se han descrito mutaciones son: el exón 7 (15,54 %), el 6 (13,57 %), el 11 (8,93 %), el 10 (8,75 %), el 3 (7,68 %), el 5 (5,71 %), el 12 (5 %), el 9 (4,29 %), el 8 (4,11 %) y el 2 (3,93 %). La mutación más frecuente (9,23 %) a nivel mundial es la p.R408W en el exón 12.

En  Latinoamérica,  las  mutaciones  varían  según  el país,  pero  la  p.V388M  en  el  exón  11  es  común  a todos,  aunque  con  frecuencias  variables:  en  Brasil oscila  entre  9  y  21  %  (São  Paulo  y  Minas  Gerais, respectivamente),  en  Chile  es  de  13  %  y  en  México se  ha  reportado  un  caso;  en  Venezuela  se reportó  la  mutación  p.S349L  en  el  exón. Entre  estas  se  han  descrito  mutaciones  de  cambio de  sentido  (62  %),  mutaciones  sin  sentido  (5  %), mutaciones  en  el  sitio  de  empalme  (11 %),  deleciones pequeñas  (13  %)  e  inserciones  (2  %),  que  afectan tanto  a  los  exones  como  a  los  intrones.1

1. FISIOPATOLOGÍA

Debido a la deficiente actividad de la enzima FA hidroxilasa, se produce acumulación de FA y, por consiguiente, disminución de la producción del aminoácido TIR. El aumento de FA en la sangre produce una inhibición competitiva del transporte de otros aminoácidos a través de las membranas celulares, incluyendo el paso por la barrera hematoencefálica, aumentando más la concentración de FA en el cerebro. Lo anterior reduce las concentraciones de aminoácidos intraneuronales e inhibe también competitivamente la hidroxilación de TIR y triptófano, causando una disminución de la síntesis proteica con afección de la proliferación dendrítica, la mielinización e inhibiendo la síntesis de serotonina, dopamina y norepinefrina. Por otro lado, la deficiencia de TIR explica la afección del crecimiento pondoestatural y los signos de hipopigmentación.2

1. SÍNTOMAS

En la fenilcetonuria el desarrollo cerebral se altera desde etapas tempranas de la vida extrauterina, conduciendo a una serie de síntomas que inicialmente son sutiles: irritabilidad, rechazo al alimento, alteración del ciclo de sueño-vigilia e indiferencia al medio; con la edad estos síntomas se van agravando y se producen anomalías en el tono muscular, temblores, retraso del crecimiento de la circunferencia cefálica, hiperreflexia, retraso del desarrollo del lenguaje, conducta autista, agresividad, estereotipias y marcha anormal, entre otros. La consecuencia final es la discapacidad intelectual asociada con síntomas psiquiátricos. Los pacientes expuestos crónicamente a concentraciones elevadas de fenilalanina pueden desarrollar crisis de tipo espasmos infantiles, tonicoclónicas o mioclónicas.

Además, suelen presentar hipopigmentación caracterizada por pelo rubio y ojos más claros que el resto de su familia, que se debe a la síntesis reducida de melanina por deficiencia secundaria de tirosina.

La fenilcetonuria produce una encefalopatía crónica generalizada difusa que afecta el crecimiento y la densidad de las dendrítas, produce una reducción del volumen de las estructuras de la materia gris (corteza, tálamo e hipocampo).

La fenilcetonuria también se asocia con afección difusa de la sustancia blanca caracterizada por mielinización anormal y gliosis astrocítica. Las lesiones en la sustancia blanca se han evidenciado con estudios de resonancia: se localizan en la sustancia blanca periventricular de los lóbulos temporal y occipital pero pueden extenderse a regiones subcorticales, cápsula interna, pedúnculos cerebrales, tallo cerebral y cerebelo.3

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1. LA FENILCETONURIA Y LA HIPERACTIVIDAD

La fenilcetonuria (PKU) es un trastorno metabólico que surge de una mutación puntual en un solo gen. Esta mutación altera el metabolismo de la fenilalanina y esto, indirectamente, reduce la síntesis de la dopamina.

El deterioro cognitivo grave puede ser prevenido con una dieta tratamiento; sin embargo, pueden quedar síntomas residuales. Estos síntomas aparecen estrechamente relacionados con un trastorno de la infancia frecuente: Trastorno por déficit de atención con o sin hiperactividad (TDAH).

Antes de la década de los 60, las personas con PKU estaban destinadas a tener serios retrasos en la cognición general y en sus habilidades académicas debido a elevadas tasas de fenilalanina. En este sentido, el tratamiento de la PKU es uno de los éxitos más notables de la medicina moderna.

Aunque la dieta restrictiva para limitar la ingesta de fenilalanina ha mejorado el nivel académico de las personas con PKU, de manera más sutil pero significativa siguen existiendo dificultades.

Según Antshel (2010), las personas con PKU pueden realizar adecuadamente las pruebas estándar psicoeducativas, evaluando solamente el CI y el logro académico. No obstante, los niños (especialmente adolescentes y adultos jóvenes) con PKU tienen dificultades académicas, sobre todo en matemáticas. Estas dificultades pueden ser un factor causante del TDAH, que pueden generar el déficit de funciones ejecutivas, de velocidad de procesamiento y/o anomalías neuroanatómicas.

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