Hipercolesterolemia Familiar

HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR

Historia de Hipercolesterolemia Familiar

La primera referencia de la HF la realiza Müller en 1938 al describir las cuatro principales características clínicas de la enfermedad: hipercolesterolemia, xantomas tendinosos, agrupación familiar y enfermedad coronaria prematura. En 1960, Khachadurian determinó la distinción entre formas homo y heterocigotas, demostrando así mismo el patrón de herencia autosómica dominante en una extensa familia libanesa. Por la misma época, Fredrickson relacionó la enfermedad con el metabolismo de las LDL y finalmente, en 1974, Goldstein y Brown identificaron el receptor de LDL (rLDL) y la asociación de distintas mutaciones del mismo con la hipercolesterolemia familiar.

Deficiencia enzimática y vía metabólica afectada

Debido a las investigaciones realizadas por Brown y Goldstein se pudo demostrar luego de que se observara que al realizar los cultivos en presencia de LDL, las células normales presentaban una baja actividad de la hidroximetilglutaril-CoA reductasa (HMG-CoA reductasa, la enzima reguladora de principal de la síntesis de colesterol). Por lo tanto la via metabólica afectada es la de la síntesis del colesterol porque se necesita una cantidad adecuada de esta enzima para regular la síntesis del colesterol en el organismo del ser humano.

Entonces, en ausencia de LDL, las mismas células presentaban unas actividades reductasa unas 50 a 100 veces superiores. Estos resultados presentan que el colesterol se transporta normalmente al interior de la célula, en donde regula su propia síntesis mediante la supresión de la actividad de la enzima limitante de la velocidad. Pero en cuanto a las personas con hipercolesterolemia familiar, sus células mostraban unos niveles altos de actividad reductasa, tanto si se cultivaban en presencia como en ausencia de LDL, lo cual sugería que presentaban un déficit de la capacidad de captar el colesterol del medio.

Estas observaciones sugirieron que el colesterol se capta en las células mediante la acción de un receptor especifico que es deficitario o defectuoso en los pacientes con Hipercolesterolemia familiar. Brown y Goldstein y demás colaboradores demostraron la existencia de este receptor, el receptor de LDL, y pusieron de manifiesto el nuevo mecanismo a través del cual las células pueden interactuar con su entorno: endocitosis mediada por el receptor.

Tipo de herencia

La hipercolesterolemia es el nivel de colesterol elevado en sangre. Este nivel corresponde al colesterol sanguíneo de 200 a 239 mg/dl es el valor limite alto, y 240 mg/dl en adelante es un nivel de colesterol en sangre alto, o hipercolesterolemia. Consiste en la mutación del gen que codifica la proteína del receptor de LDL (rLDL) que se localiza en el brazo corto del cromosoma 19(19p13.2). Su transmisión es autosómica dominante, es decir, que el individuo afectado lo transmite al 50% de su descendencia.

Existe una gran heterogeneidad genética y molecular para la HF, con varios loci responsables, siendo el más frecuente el gen del receptor de LDL (rLDL) localizado en el brazo corto del cromosoma 19, seguido del gen de la apo B-100 en el cromosoma 2 y en menor medida por defectos en una proteína transportadora (PCSK 9).

Gen rLDL

El gen del rLDL está localizado en el brazo corto del cromosoma 19 y consta de 18 exones y 17 intrones. Su tamaño es de 5.3 kb y codifica una proteína de 860 aminoácidos. Hasta la fecha se han descrito más de 1.000 mutaciones de diversos tipos, incluyendo mutaciones puntuales (en el promotor, en la región codificadora, y en las uniones intrón-exón), micro y macrodeleciones e inserciones.

Las mutaciones del gen rLDL se dividen en 5 clases en función de su efecto sobre el ciclo del rLDL:

• Mutaciones de clase 1 (alelos nulos): son las más graves, dado que el defecto conlleva la ausencia total de producción del receptor.

• Mutaciones de clase 2 (alelos defectuosos para el transporte): es la más frecuente y se debe al bloqueo en el proceso de transporte del receptor sintetizado desde el retículo endoplásmico hasta el aparato de Golgi; la mayoría de estas mutaciones se localizan en los exones que codifican el dominio de unión al ligando o en el dominio homólogo al precursor del factor de crecimiento endotelial (EGF).

• Mutaciones de clase 3 (alelos defectuosos para la unión): imposibilidad de unión de LDL al receptor celular.

• Mutaciones de clase 4 (alelos defectuosos para la internalización): no transportan las LDL hacia el interior de la célula.

• Mutaciones de clase 5 (alelos defectuosos para el reciclado): impiden que los receptores LDL internalizados regresen de nuevo a la superficie celular para iniciar de nuevo el proceso de captación del colesterol LDL.

Cuadro Clínico de hipercolesterolemia familiar

La sintomatología que presenta esta enfermedad es la siguiente:

HF homocigota

Se caracteriza por la presencia, desde el nacimiento, de valores extremadamente altos de LDL calculado (cLDL), entre 800-1.000 mg/dl, con presencia de xantomas, arco corneal y arterioesclerosis en la primera década de la vida, y un riesgo muy elevado de muerte por enfermedad coronaria antes de los 30 años de vida.

HF heterocigota

1. Aumento de cLDL: es la manifestación más frecuente, ya presente desde el nacimiento, con cifras que oscilan entre 190-400 mg/dl.

2. Depósitos lipídicos:

• Xantomas tendinosos: patognomónicos de la HF, más frecuentes en tendones de extremidades (aquíleos, mano y rotulianos) y excepcionales antes de los 20 años. La presencia de xantomas se ha asociado con la concentración de LDL, mutaciones de tipo alelo nulo y mayor riesgo de enfermedad coronaria.

• Xantelasmas: placas planas de color anaranjado en párpados. No son patognomónicos de HF (pueden encontrarse en otras dislipemias e incluso en sujetos sin evidencia de trastorno lipídico).

• Arco corneal: suele comenzar en la partesuperior con extensión progresiva por toda la circunferencia corneal; aunque tampoco es patognomónico de HF, tiene valor como signos de HF si se presenta antes de los 45 años.

3. Enfermedad cardiovascular precoz (ECV): se calcula que, sin tratamiento, aproximadamente el 50% de los hombres afectos de HF sufrirán un episodio de enfermedad

...