La Muerte

EL RECONOCIMIENTO DE MICROORGANISMOS

Y LA ACTIVACIÓN DE LA RESPUESTA INMUNE

Ruslan Medzhitov

El sistema inmune de los mamíferos tiene componentes innatos y adaptativos, que cooperan para proteger al huésped contra las infecciones microbianas. El sistema inmune innato consiste en "módulos" funcionalmente distintos que evolucionaron para proporcionar diferentes formas de protección contra los agentes patógenos. Este detecta patógenos a través de receptores de reconocimiento de patrones, que desencadenan la activación de las defensas antimicrobianas y estimulan la respuesta inmune adaptativa. El sistema inmune adaptativo, a su vez, activa los mecanismos efectores innatos de manera antígeno-especifica. Las conexiones entre los diversos componentes inmunológicos no se conocen completamente, pero los progresos recientes nos acercan a una visión integrada del sistema inmune y su función en la defensa del huésped.

Las enfermedades infecciosas son la principal causa de morbilidad y mortalidad en todo el mundo y son un gran desafío para las ciencias biomédicas. Mejorar las condiciones sanitarias, suministro de agua potable y el control de vectores son, con mucho, las medidas más eficaces para reducir la incidencia de enfermedades infecciosas. Sin embargo, el desarrollo de vacunas y terapias también es importante, y esto requiere una comprensión del sistema inmune del huésped. Recientemente, se ha avanzado mucho hacia el descubrimiento de los mecanismos de patogénesis microbiana y la simbiosis hospedador-microbio. Y el conocimiento del sistema inmune también ha ido en constante aumento. Sin embargo, aún quedan muchos retos, quizás el más desalentador es el desarrollo de vacunas eficaces. De hecho, no se conoce la forma de obtener la inmunidad protectora contra la mayoría de los patógenos en una forma segura y práctica. Para lograr este y otros objetivos, tales como el bloqueo seguro y eficiente de la respuesta autoinmune y alérgica, son claramente necesarios nuevos avances en la investigación básica. Aquí, proporciono una visión general del sistema inmunológico lo que se refiere a la defensa contra los microorganismos, con un énfasis en los hallazgos recientes.

Interacciones hospederos-microbio

Todos los metazoos hospederos viven en estrecha asociación con las comunidades microbianas que los colonizan. Las "reglas del juego" de las interacciones hospedero-microbio se conocen por completo, y la definición de estos es rotundamente importante para la comprensión de la evolución y el funcionamiento del sistema inmunológico.

El hospedero como un conjunto de nichos colonizados por microorganismos huéspedes

Los mamíferos proporcionan una serie de nichos que pueden ser colonizados por microorganismos, incluyendo la piel, el intestino, la parte superior e inferior de las vías respiratorias, del tracto urogenital y los órganos internos. Algunos de estos nichos (por ejemplo, el colon y la piel) están colonizados constitutivamente por una microbiota endógena. Otros nichos (por ejemplo, los órganos internos y el tracto respiratorio inferior) se mantienen normalmente estéril (en un hospedero inmunocompetente). El efecto de la colonización microbiana en la aptitud del hospedero depende de la estrategia de adaptación microbiana. Estos efectos pueden ser positivos, como es el caso de las numerosas bacterias intestinales que proporcionan una serie de beneficios para el hospedero (consulte las páginas 804 y 811). En otros casos, la colonización microbiana puede ser perjudicial para el hospedero, y estas bacterias colonizadoras se conoce como patógenos. Estos efectos negativos pueden depender del estado del sistema inmunitario del hospedero: por ejemplo, ciertos patógenos, conocidos como patógenos oportunistas, afectan sólo a los individuos inmunocomprometidos.

Factores de virulencia

La adaptación de las bacterias a los nichos particulares del hospedero depende de la actividad de varios factores de adaptación; para los patógenos, estos son conocidos como factores de virulencia. Los factores de adaptación a menudo se codifican en elementos genéticos móviles (por ejemplo, plásmidos e islas genómicas) que pueden ser transmitidas dentro y entre las especies bacterianas (véase la página 835), aunque existen importantes excepciones (por ejemplo, en Mycobacterium spp.).

El rol de los factores de virulencia es permitir la adaptación a los ambientes específicos en los nichos del hospedero y para promover la transmisión a otro hospedero.

De esta manera, algunos temas comunes de la actividad del factor de virulencia (y por lo tanto la patogenicidad) se pueden identificar. Dependiendo del lugar que colonizan, los patógenos bacterianos tienen factores de virulencia que permiten una amplia gama de actividades: la penetración de los epitelios de superficie, la adhesión a la superficie celular y/o la matriz extracelular, la invasión de los compartimentos intracelulares, la adquisición de hierro, la evasión de los mecanismos de defensa del hospedero y la transmisión a otro hospedero. Las diferentes estrategias de adaptación de microbios patógenos se asocian con diversos grados de daño a los tejidos del huésped.

Independientemente del grado de virulencia, al menos algunos de los síntomas de las enfermedades infecciosas son efectos secundarios de la adaptación microbiana a los nichos del hospedero.

Reconocimiento de los microorganismos por el sistema inmune

Los efectos perjudiciales de las infecciones microbianas llevaron a la evolución de una variedad de mecanismos de defensa del hospedero. En los vertebrados con mandíbulas, hay dos tipos de defensa: innata y adaptativa (también conocidos como adquirida).

La distinción principal entre ellos es el tipo de receptores para el reconocimiento de patógenos. El reconocimiento inmune innato es mediado por receptores de reconocimiento de patrones (PRRs), que son codificados en la línea germinal, y cada receptor tiene amplias especificidades para características conservadas e invariantes de microorganismos. Por el contrario, el reconocimiento inmune adaptativo está mediado por los receptores de antígeno: los genes que codifican estos receptores se ensamblan a partir de segmentos de genes en la línea germinal, y la recombinación somática de estos segmentos permite la generación de un repertorio diverso de receptores con especificidad al azar pero reducida. Los receptores de antígenos se distribuyen por clonación de linfocitos T y B, lo que permite la selección clonal de los receptores específicos de patógenos y es la base para la memoria inmunológica. (Es decir, cada uno de los linfocitos expresa los receptores de antígeno de una sola especificidad, de modo que sólo poblaciones específicas de linfocitos se seleccionan para expandirse en respuesta a un patógeno.) Por lo tanto, el sistema inmune innato y adaptativo tratan con la diversidad molecular de los agentes patógenos de maneras esencialmente diferentes.

Sistema Inmune Innato

El reconocimiento inmune innato (también conocido como reconocimiento de patrones) se basa en la detección de estructuras moleculares que son únicas para los microorganismos (4). El reconocimiento de patrones es inusual en cada receptor del hospedero (PRR) tiene una amplia especificidad y puede potencialmente unirse a un gran número de moléculas que tienen un motivo estructural común o patrón. Los blancos del PRR se denominan a veces como “patrones moleculares asociados a patógenos” (PAMP), aunque están presentes en ambos microorganismos patógenos y no patógenos. PAMP son muy adecuados para el reconocimiento inmune innato por tres razones principales. En primer lugar, que son invariantes entre los microorganismos de una clase dada. En segundo lugar, se trata de productos de las vías que son exclusivas de los microorganismos, lo que permite la discriminación entre las moléculas propias y no propias. En tercer lugar, tienen papeles esenciales en la fisiología microbiana, lo que limita la capacidad de los microorganismos para evadir el reconocimiento inmune innato a través de la evolución de adaptación de estas moléculas. Los PAMP bacterianos son a menudo componentes de la pared celular, tales como lipopolisacáridos, peptidoglicanos, ácidos lipoteicoicos y lipoproteínas de pared celular. Un importante PAMP fúngico es el β-glucano, componente de las paredes celulares de los hongos. La detección de estas estructuras por el sistema inmune innato puede señalar la presencia de microorganismos.

El reconocimiento de los virus también sigue en parte este principio. Sin embargo, debido a que todos los componentes virales son sintetizados en las células hospedadoras, los principales objetivos de reconocimiento inmune innato en este caso son los ácidos nucleicos virales.

La discriminación entre ácidos nucleicos propios (del hospedador) y virales se produce sobre la base de modificaciones específicas químicas y características estructurales que son exclusivos de ARN y ADN viral, así como en los compartimentos celulares donde los ácidos nucleicos virales (pero no derivados del hospedador) son normalmente encontrados (explicado más adelante). Sin embargo, esta discriminación no es perfecta y puede fallar bajo ciertas condiciones, que puede resultar en el desarrollo de las enfermedades autoinmunes (6).

Un aspecto importante de reconocimiento de patrones es que los PRRs por sí mismos no distinguen entre los microorganismos patógenos y microorganismos simbióticos (no patógenas), debido a que los ligandos de los receptores no son exclusivos de los agentes patógenos. Sin embargo, a pesar de que los

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