Mecanismos epigenéticos en el desarrollo de la memoria y su implicación en algunas enfermedades neurológicas

Ensayo de “Mecanismos epigenéticos en el desarrollo de la memoria y su implicación en algunas enfermedades neurológicas”

Los mecanismos epigenéticos tienen un papel muy importante para regular las funciones de la célula, en este caso, se considera el rol que tienen en el desarrollo de algunas enfermedades neurológicas.

La epigenética involucra procesos heredables que regulan la expresión genética sin intervenir en la secuencia de nucleótidos. Estos mecanismos son la modificación de histonas, la metilación de ADN y los ácidos ribonucelicos no codificantes. La modificación de histonas implica que el extremo amino terminal de dichas proteínas de empaquetamiento de ADN participa en la generación de señalamientos que favorecen diversos procesos durante la transcripción, como lo son la metilación, la acetilación, la ubiquitinación y la fosforilación; durante la replicación del ADN, las ADN- metiltransferasas reconocen secuencias ricas en citosinas que serán metiladas en la cadena hija, esta metilación impide que se transcriban los genes implicados; los ARN no codificantes implican a los ARN de interferencia, que representan una regulación a nivel postraduccional, éstos son complementarios para los ARN mensajeros, y al unírseles provocan su degradación o evitan su traducción. Recientemente se ha puesto en evidencia el hecho de que estos mecanismos epigenéticos se ven influenciados en  gran parte por estímulos ambientales. Por tanto, podemos inferir que dichos estímulos intervienen en cómo desarrollamos nuestra memoria y los procesos involucrados en el aprendizaje, ya que estos dependen en gran parte de las modificaciones a nivel epigenético. Al saber de la existencia de esta relación, resulta importante conocer más a detalle cómo estos mecanismos se llevan a cabo cuando algún individuo presenta un desorden mental.

Los padecimientos que se han logrado vincular de forma más clara con las alteraciones de carácter epigenético son el Alzheimer y la Corea de Huntington. Conocer qué modificaciones a este nivel se dan en estas enfermedades es importante pues de ahí se obtendría un punto de partida desde el cual se podrían generar medicamentos que mejoren la calidad de vida de quienes las padecen.

La enfermedad de Huntington es un padecimiento que suele aparecer entre los veinte y los cuarenta años. Se caracteriza por movimientos poco coordinados del paciente, a la que le acompaña una demencia cuya gravedad se acentúa conforme avanza la enfermedad. Ésta comparte con el Alzheimer el desarrollo de la demencia.

En la enfermedad de Alzheimer se han logrado observar alteraciones a nivel epigenético, en la acetilación de histonas y metilación del ADN. Esto resulta curioso hasta cierto punto, pues incremento en los niveles de acetilación, así como su decremento, se asocian con la enfermedad. La acumulación de placas formadas por fragmentos amiloides y agregados neurofibrilares en diferentes regiones del cerebro es una característica muy importante en la enfermedad, por tanto se ha buscado relación de este hecho con los factores epigenéticos, llevándonos a que la sobreexpresión de proteína precursora amiloide se acompaña de un descenso de histona 3 y acetilación de histona 4. Otro mecanismo implicado en la etiología del Alzheimer es la metilación de ADN, donde la hipometilación del promotor en la región para el gen PS1 potencia la formación de placas de fragmentos beta amiloides.

La enfermedad de Huntington se da por una mutación en el gen que codifica para la proteína huntingtina, lo que eleva el número de repeticiones de secuencias CAG en el extremo 5’ y genera extensión de poliglutamina en el extremo N terminal de la huntingtina. Para esta enfermedad se sabe que hay alteración tanto de acetilación como metilación de histonas, lo cual se ha comprobado en modelos experimentales con ratones.

Otros padecimientos que comparten como agente etiológico las alteraciones epigenéticas son los que intervienen en el neurodesarrollo. Un ejemplo muy claro es lo que ocurre con el síndrome de Rett caracterizado por microcefalia, movimientos estereotipados y déficit en el aprendizaje y la memoria. Lo que ocurre en esta enfermedad es una alteración del proceso de metilación de ADN, pues impide la traducción del gen MECP2, el cual participa en acetilación y metilación de histonas para regular la expresión génica. En modelos murinos se ha observado que la ausencia de este gen provoca la formación de cerebros pequeños con neuronas igualmente pequeñas, mientras que por otro lado, la sobreexpresión del mismo gen favorece el desarrollo de memoria a largo plazo en el hipocampo, por lo que ahora se puede inferir que dicho gen modula la inducción de la plasticidad sináptica y la formación de memoria.

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