Nutrición Modulación De La Toxicidad Gastrointestinal Relacionado Con El Cáncer Quimioterapia: De Hallazgos Preclínicos De Estrategia Clínica

Toxicidad intestinal inducida por la quimioterapia es un principal toxicidad limitante de la dosis para muchos medicamentos contra el cáncer. Gastrointestinales (GI) complicaciones comprometen la eficacia de la quimioterapia, promover la desnutrición global, agravar la caquexia por cáncer, y puede contribuir a un deterioro del pronóstico. El tracto gastrointestinal es un blanco atractivo para la nutrición de modulación, debido a su exposición directa a la dieta, la participación en la absorción y el metabolismo de los nutrientes, la alta tasa de renovación celular, y la plasticidad a los estímulos de nutrición. Glutamina, ω-3 ácidos grasos poliinsaturados, y probióticos / prebióticos son factores terapéuticos que modulan potencialmente la toxicidad GI relacionadas con los tratamientos de cáncer. La evidencia preclínica y clínica se revisan para definir críticamente beneficios plausibles de estos factores y su potencial de desarrollo en los adjuntos a la quimioterapia del cáncer. Mecanismos subyacentes a la acción de estos nutrientes se destejerse en el laboratorio. Estrategias óptimas para traducir estos resultados en la atención clínica aún no se han dilucidado. Las preguntas clave que quedan por responder son las siguientes: que se selecciona de nutrientes o la combinación de nutrientes para los que el paciente y el régimen de la quimioterapia? ¿Qué mecanismos son los responsables de la modulación, y cómo son los nutrientes (s) administrado de forma óptima clínicamente? La investigación que explora las interacciones entre los diferentes nutrientes en la protección de las indicaciones geográficas está en curso y exige una mayor comprensión. Cómo preparados de nutrición administrados a los pacientes-chem-otherapy tratado se formulan en términos de la selección de componentes y optimización de la dosis debe ser cuidadosamente estudiados y justificados.

La toxicidad inherente a los fármacos contra el cáncer es a menudo un mayor determinante de la dosis de su efecto potencial antitumoral 1 o farmacológico. Todas las células en proliferación activa son objetivos para la quimioterapia del cáncer. La rápida proliferación de las células epiteliales intestinales hace que el tracto gastrointestinal (GI) altamente vulnerables a la quimioterapia. Complicaciones gastrointestinales, como náuseas, vómitos, diarrea y mucositis, son los principales contribuyentes a la dosis de-escalada y el retraso o la interrupción del tratamiento. Más del 90% de los medicamentos de quimioterapia causa complicaciones GI disponibles, y aproximadamente el 30% de estos medicamentos puede causar eventos gastrointestinales graves. La gestión adecuada de la toxicidad GI es esencial si una eficacia óptima, la seguridad, el estado de nutrición y la satisfacción del paciente se quieren lograr.

Uno de los primeros conceptos tradicionales acerca de las relaciones entre la nutrición y la salud fue el uso terapéutico de ciertos nutrientes en condiciones de estrés y lesiones. El resultado de la quimioterapia depende interactúa complejas entre tumor, de acogida, y el medicamento contra el cáncer. La dieta puede ser utilizado para modular los cambios que favorecen el aumento de la eficacia contra el cáncer y / o menor daño a los tejidos normales. El tracto gastrointestinal es un blanco atractivo para la nutrición de modulación, debido a su exposición directa a la dieta, la participación en la absorción y el metabolismo de los nutrientes, las altas tasas de renovación celular y la plasticidad en respuesta a los estímulos de nutrición. Diversos elementos dietéticos, incluyendo aminoácidos, ácidos grasos, oligosacáridos, minerales, vitaminas y antioxidantes, se han sugerido para modular la toxicidad GI relacionadas con los tratamientos de cáncer. Sus acciones propuestas

incluir interferir con los mecanismos de toxicidad de drogas (por ejemplo, la modulación de la farmacocinética de los fármacos contra el cáncer y la alteración de los mecanismos fundamentales de la lesión) y la mitigación de daños a los tejidos no tumorales (por ejemplo, la modulación de la respuesta inmune, la red de citoquinas / hormona, maquinaria de protección y reparación celular, y los eventos de señalización implicadas en la regulación del ciclo celular y la proliferación celular o la muerte).

El objetivo de esta revisión es definir críticamente los beneficios posibles de coadyuvantes de la nutrición en el cáncer de la quimioterapia y para evaluar los posibles mecanismos de esta la nutrición de modulación. También se identifican las cuestiones que puedan afectar a la traducción efectiva de los resultados experimentales en las estrategias clínicas robustas.

Candidatos potenciales de nutrientes para modular GI toxicidad relacionada con el tratamiento del cáncer: Prueba y posibles mecanismos

Revisamos glutamina (GLN), ω-3 los ácidos grasos poliinsaturados (PUFAs) y probióticos / prebióticos que han demostrado beneficios terapéuticos en la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), el síndrome de intestino corto, y ciertos tipos de diarrea refractaria, y cada uno está asociado con múltiples mecanismos de protección.

GLN

GLN está implicada en diversos procesos fisiológicos, incluyendo el nitrógeno interorgan (N) de transporte / el intercambio, la homeostasis del pH, la regulación de la síntesis de proteínas, y la inflamación celular. Uso preferente de la GLN es característica de las células que se dividen rápidamente, tales como los enterocitos, fibroblastos y linfocitos, donde la GLN es una fuente vital de trifosfato de adenosina y un precursor de proteínas, glutatión (GSH), amino azúcares, purina y bases de pirimidina, y otros aminoácidos ácidos (por ejemplo, citrulina, arginina, y prolina). Los datos recientes demuestran que la GLN también juega un papel regulador vital y diversa en la expresión génica.

GLN y Cáncer

GLN se considera un aminoácido no esencial en individuos sanos, pero se convierte en esencial durante los estados de estrés, donde la demanda de GLN supera su síntesis a partir de precursores endógenos. Esta situación se conoce como "la esencialidad condicional" se proponen 0.9 Tumores ser "trampas GLN", basada en varias líneas de evidencia: (1) el crecimiento progresivo del tumor se asocia con el agotamiento del GLN anfitrión; (2) Tasa de crecimiento del tumor se correlaciona con la actividad de la glutaminasa tumor; y (3) restricción de la GLN retarda el crecimiento de células tumorales in vitro. Esto plantea la preocupación de que exógeno GLN puede estimular el crecimiento del tumor, pero esto no es apoyado por in vivo, animal o humana Tamaño estudios16, la tasa de síntesis de proteínas, el contenido de ADN, el nivel de GSH, la cinética del ciclo celular y la actividad de la glutaminasa de los tumores fueron no afectado por la administración de GLN en modelos animales. En algunos estudios, la inhibición del crecimiento del tumor o el incremento de la respuesta del tumor a los fármacos contra el cáncer se observó en los animales alimentados con GLN. Por el contrario, la administración de suplementos GLN corrige el agotamiento de GLN anfitrión, mejora la retención de N, y se invierte el deterioro de la integridad funcional y estructural intestinal asociada con el estado tumorbearing.

1. Los estudios con resultados positivos tienden a usar grandes dosis de GLN farmacológicos que exceden las necesidades fisiológicas habituales.

La dosis óptima GLN puede ser diferente antes, durante, o después de la quimioterapia.

2. Debate emergentes ha girado en torno a las vías de administración GLN. En comparación con la alimentación enteral, la administración parenteral de la GLN presumiblemente daría lugar a aumento de la biodisponibilidad a los tejidos nonsplanchnic / órganos, como el suministro de GLN enteral está sujeto a una gran cantidad de metabolismo de primer paso en el intestino. Sin embargo, la comunicación directa entre la mucosa intestinal y enteral GLN puede generar beneficios localizados, como la modificación de la inmunidad de la mucosa. La evidencia disponible no es adecuada para apoyar una ruta en oposición a la otra.

3. La heterogeneidad de las poblaciones objetivo en términos de diagnóstico clínico, (radio) regímenes de quimioterapia recibidas, estados inmunes (es decir, hiperinmune o hypoimmune), y el estado de nutrición (por ejemplo,

GLN suficiente o deficiente) parece confundir la interpretación de las observaciones sobre el tratamiento de GLN.

4. Los puntos finales estudiados incluyen bacteriemia, mucositis, la permeabilidad intestinal, la histología y el balance de N, a las variables clínicas, como la necesidad de la PN y la duración de la estancia hospitalaria. Diversos puntos finales suponen un reto en la identificación de los beneficios específicos y consistentes asociados con el tratamiento GLN.

Muchos estudios realizados en animales confirman los hallazgos clínicos en papel protector de GLN en toxicidad intestinal inducida por quimioterapia. Los primeros estudios se centraron en metotrexato (MTX) o 5-fluorouracilo enteritis (5-FU) inducida en los animales alimentados con una dieta elemental de constitución química definida. Lamentablemente, las dietas ele-mentales per se pueden exacerbar la toxicidad de la quimioterapia, mientras que las dietas enriquecidas Chow-GLN o PN tienen efectos profilácticos sobre respuestas tumorales y del huésped durante MTX o 5-FU tratamiento. Independientemente de la "dieta", la mayoría de los estudios apoyan el papel positivo de GLN (0,4-2 g

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