Predicción de la estructura de ARN 3D utilizando un modelo centrado en hélice de grano grueso

Predicción de la estructura de ARN 3D utilizando un modelo centrado en hélice de grano grueso

Abstracto

Ir:

INTRODUCCIÓN

RNAs no codificados estructurados (ncRNAs) son una parte integral de cada célula. A diferencia de los ARNm, cuyo principal deber es ser el mensajero en la construcción de proteínas a partir de genes de ADN, los ARN no codificantes están implicados en muchos procesos regulatorios y funcionales. En estos papeles, la estructura tridimensional de un ncRNA es más importante que la secuencia de nucleótidos que componen la molécula. La estructura, sin embargo, se determina en gran medida por el auto-plegamiento de la secuencia.

Esta importancia estructural ha conducido a muchos enfoques para predecir la estructura secundaria bidimensional ( Zuker 2003 , Do et al., 2006 , Lorenz et al., 2011 ) o la estructura terciaria tridimensional ( Das y Baker 2007 ; Ding et al. 2008 , Parisien y Major 2008 , Frellsen y otros, 2009 , Jonikas et al., 2009 , Popenda et al., 2012 , Zhao et al., 2012). En comparación con la primera, la predicción de la estructura terciaria es costosa en términos de recursos computacionales y menos precisa que la predicción de la estructura secundaria. Estos inconvenientes son, sin embargo, equilibrados por la información adicional codificada en la estructura terciaria.

En este trabajo, proponemos un enfoque que comprime la brecha entre la predicción de la estructura secundaria abstracta y la predicción todo-atómica concreta con un enfoque de predicción y muestreo de estructura terciaria de grano grueso para ARNs. Este enfoque se centra en la hélice como principal característica estructural inmutable.

Proporcionamos tres contribuciones entrelazadas para predecir estructuras de RNA 3D.

1. En primer lugar, introducir un gráfico de grano grueso que captura los principales elementos estructurales de una estructura de ARN. Se deriva de estructuras secundarias de ARN y define las relaciones estructurales de hélices individuales. Representaciones gráficas similares y su uso en la predicción de la estructura han sido mencionadas por Zhao et al. (2012) , Lamiable et al. (2013) , y Kim et al. (2014), pero pretendemos formalizar su definición e ilustrar su uso como guía para la construcción de una estructura en 3D de grano grueso.
2. Cada hélice, o pila consecutiva de pares de bases de Watson-Crick en forma de cilindro, es un bloque de granos gruesos de nuestro modelo 3D. En comparación con todos los modelos atómicos, esto reduce en gran medida el número de parámetros que deben tenerse en cuenta, mientras que la propiedad de las hélices de formar estructuras regulares y coherentes hace factible este modelo. También damos estadísticas sobre el ajuste real de esta abstracción de cilindro a hélices observadas.
3. Por último, se proporciona un algoritmo de muestreo que sugiere plegado 3D estructuras plegadas, lo que nos permite explorar el conjunto de estructuras que coinciden con una distribución basada en el conocimiento en particular de los descriptores de la estructura terciaria de grano grueso. Esto conduce a un muestreo de estructuras que contienen no sólo una estructura local realista, sino también un arreglo global plausible de los elementos de la estructura secundaria.

Juntas estas contribuciones producen un algoritmo rápido que produce predicciones estructurales competitivas con los métodos más avanzados como mostraremos.

Otros métodos y lo que contribuimos

Las aproximaciones iniciales a la predicción de la estructura del ARN 3D modificaron simplemente los métodos desarrollados para predecir la estructura terciaria de la proteína ( Das y Baker 2007 ). Esto produjo una exactitud modesta para moléculas más pequeñas pero sufrió una precisión extremadamente baja para cualquier estructura más allá de ~ 30 nt de longitud. Un enfoque subsiguiente rompió la estructura en motivos nucleares cíclicos que podrían asignarse valores de energía y ensamblados para formar estructuras completas ( Parisien y Major 2008 ). El trabajo de Jonikas et al. (2009)introdujo un modelo de grano grueso que se centró en el nucleótido individual como el bloque de construcción más destacado de la estructura de ARN y utilizó una función de energía basada únicamente en estadísticas de dinucleótidos obtenidos a partir del corpus de estructuras conocidas. Estos modelos se han utilizado con éxito, por ejemplo, para modelar la dinámica de plegado de ARN no codificantes ( Chen et al., 2013 ) o caracterizar las interacciones de las proteínas ARN ( Vincent et al., 2012 ).

Desde el cambio de la década, enfoques más recientes se han centrado en la predicción estadísticamente sólida y eficiente de la estructura terciaria local ( Frellsen et al., 2009 ), en el ensamblaje de estructuras mayores basadas en el conocimiento de la estructura de los elementos de estructura secundaria existentes (SSE) ( Popenda y otros, 2012 , Zhao et al, 2012 ) y motivos ( Reinharz et al., 2012). Un tema subyacente de los enfoques modernos de la predicción de la estructura del ARN es la abstracción de la estructura secundaria del ARN en elementos distintos con propiedades distintas. Con pocas excepciones, la estructura de las hélices es relativamente uniforme. De manera similar, los bucles interiores, horquillas, uniones y regiones no emparejadas de 5 'y 3' comparten ciertas limitaciones estructurales, respectivamente. En este artículo, formalizamos la definición de cada elemento e introducimos un marco para el muestreo de diferentes instancias de cada elemento con el fin de muestrear el espacio de grano grueso estructuras 3D coherente con la estructura secundaria dada. Mientras que los intentos previos de reducir los grados de libertad en una molécula de ARN han variado desde el uso de tres puntos para representar un nucleótido ( Ding et al., 2008), a usar un punto para representar un nucleótido ( Jonikas et al., 2009 ), representamos la hélice usando un segmento de línea y dos vectores y consideramos elementos que unen hélices como los grados de libertad. Debe señalarse que un enfoque reciente ( Kim et al., 2014 ) ha presentado un modelo muy similar utilizando una representación helicoidal como una estructura de ARN 3D y combinándolo con predicciones de topología de unión local para proporcionar predicciones precisas de ARN estructuras. Mientras que nuestros enfoques se superponen en la abstracción de la estructura, nuestro método para el muestreo de la estructura local, así como nuestras formulaciones de la función energética difieren significativamente. Además, enfatizamos nuestra capacidad de generar conjuntos de estructuras competitivas con las predicciones de modelos más complejos de todo átomo.

...