TRABAJO DE NEFRO

PESO MOLECULAR

La mayor parte de los fármacos tienen un PM que puede llegar hasta los 500 D. Sin embargo, moléculas de más alto PM, como la vancomicina (PM de 1.449 D), pasan fácilmente a través de las membranas de alto flujo, utilizadas en diálisis continua, que tienen poros de un tamaño situado entre los 20.000–30.000 D. Debido a este tamaño de los poros únicamente pueden atravesar las membranas los fármacos con una baja fijación a proteínas plasmáticas.

MEDICAMENTOS DIALIZABLES

Fármacos y diálisis: pesos moleculares

Pm D

Penicilinas 334–435

Cefalosporinas 363–546

Cefonicid 542

Ceftriaxona 554

Carbapenems 383–475

Monobactámicos 435

Aminoglucósidos 477–585

Glucopéptidos 1.449–1.877

Estreptograminas 1300

Oxazolidinonas 337

Lincosamidas 424

Macrólidos 733–747

Azitromicina 748

Fenicoles 323

Nitroimidazoles 171–247

Quinolonas 331–401

Rifamicinas 822

Tetraciclinas 444

Sulfamidas 250

Trimetoprim 290

Fosfomicina 138

Poliénicos 924

Azoles 306–705

Equinocandinas 1.093

FIJACIÓN A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS

Como regla general puede afirmarse que solo la fracción libre de un fármaco es la dializable. Por esto, de cualquier fármaco que tenga una fijación a proteínas plasmáticas superior al 80%, la mayor parte de la dosis administrada, no se puede eliminar ni por difusión ni por convención.

Por ejemplo, la amiodarona presenta una fijación a proteínas del 94% y, por tanto, su fracción libre es del 0,06 y no se produce una eliminación significativa por diálisis.

Conviene tener en cuenta que en algunas situaciones clínicas puede estar modificada significativamente la tasa de fijación a proteínas de diversos medicamentos. La fracción libre puede aumentar en casos de hipoalbuminemia, hemodilución y acidosis. También puede estar aumentada la fracción libre de un determinado fármaco cuando otro medicamento o alguna sustancia orgánica tienen una mayor afinidad por la fijación a proteínas plasmáticas, como puede ser el caso de tratamientos con heparina o de la existencia de hiperbilirrubinemia. En estos casos se incrementa el aclaramiento de fármacos de alta fijación.

HIDROFILIA, LIPOFILIA Y VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN

El Vd de un fármaco tiene importancia a la hora de valorar su eliminación por medio de TSR, en el sentido de que cuanto más amplio sea mayor dificultad representa para la eliminación del fármaco. Es por esto por lo que la hidrofilia o la lipofilia de un fármaco tienen mucha importancia, porque están directamente relacionados con su Vd5.

Los fármacos lipofílicos suelen tener un amplio Vd porque presentan una buena difusión a través de membranas y difunden en el medio intracelular. En el campo de los antimicrobianos esta propiedad es esencial cuando se necesita tratar una infección producida por gérmenes intracelulares. En general, este tipo de fármacos se metaboliza más o menos ampliamente antes de ser eliminados por vía renal (algunos no, como el levofloxacino o el ciprofloxacino) y, por tanto, lo que hay que valorar es cómo se produce el aclaramiento de sus metabolitos cuando se utilizan TSR. En general, con todos estos fármacos, al ser menos dializables por su amplio Vd, no suele ser necesario administrar dosis suplementarias al aplicar TSR.

Los fármacos hidrofílicos no atraviesan membranas celulares, por lo que únicamente difunden al compartimento extracelular y su Vd es menor que el de los lipofílicos. Se excretan por vía renal como fármacos inalterados, son más fácilmente dializables (excepto la ceftriaxona) y generalmente es preciso administrar dosis suplementarias cuando el paciente está siendo tratado con TSR.

Muchos fármacos siguen un modelo de distribución tricompartimental en el que el compartimento central es el plasma y además tienen otros compartimentos periféricos de distribución representados por distintos espacios tisulares. El que la depuración extracorpórea afecte a estos compartimentos depende de la relación entre la tasa de depuración extracorpórea y la cantidad de fármaco que va pasando de estos compartimentos al compartimento central al ir disminuyendo en este último la concentración del fármaco por la propia depuración. Por ejemplo, en los regímenes de diálisis intermitente, la mayor parte de las veces la depuración extracorpórea es mayor que el intercambio entre los compartimentos periféricos y el central, por lo que después de la diálisis puede producirse un incremento de las concentraciones plasmáticas al producirse un reequilibrio entre los compartimentos central y periféricos. Sin embargo, en los regímenes de depuración continua la importancia de la distribución compartimental es menor porque se produce un reequilibrado continuo entre los diferentes compartimentos

RELACIÓN FARMACODINÁMICA/FARMACOCINÉTICA Y AJUSTE DE DOSIS

Cuando es necesario ajustar la dosificación de un fármaco, debido a que su aclaramiento por TSR es significativo, es frecuente que se plantee el dilema de si lo que conviene hacer es aumentar la dosis en cada administración o si es mejor mantener la dosis de cada administración y modificar los intervalos de tiempo que median entre administraciones sucesivas.

En el caso de los antimicrobianos es necesario tener en cuenta las relaciones que existen entre su farmacocinética, sus características farmacodinámicas intrínsecas, las propiedades de su efecto bactericida y la posible presencia y duración de efecto postantibiótico.

En algunos casos, como sucede con los antimicrobianos cuyo efecto bactericida es concentración dependiente, será más oportuno incrementar o mantener la dosis en cada administración cuando su efecto bactericida dependa fundamentalmente del pico de concentración máxima que alcanzan en plasma, como es el caso de los aminoglucósidos o del área bajo la curva (ABC) de concentraciones plasmáticas en función del tiempo, como sucede con las fluoroquinolonas. Ambos grupos tienen efecto postantibiótico significativo. Con estos dos grupos de antimicrobianos conviene mantener o aumentar la dosificación en cada administración y, si es necesario, aumentar el intervalo de tiempo entre cada administración para que no se produzca una acumulación y, por consiguiente, aparezca toxicidad.

Por el contrario, hay antimicrobianos cuyo efecto bactericida depende del tiempo durante el que sus concentraciones plasmáticas se mantienen por encima de la concentración mínima inhibitoria (CMI) sobre el germen que esté causando la infección. En este grupo se encuentran los betalactámicos, los macrólidos, los glucopéptidos, las oxazolidinonas y los antifúngicos azólicos. Con estos antimicrobianos conviene mantener o acortar los intervalos de tiempo entre cada administración en lugar de aumentar la dosis en cada una de ellas.

El tener en cuenta las relaciones farmacodinámica/farmacocinética a la hora de establecer un régimen de dosificación con antimicrobianos no solo mejora su eficacia y seguridad, sino que además reduce el desarrollo de resistencias microbianas.

AJUSTES DE POSOLOGÍA EN DIÁLISIS

Como ya se ha citado, el ajuste de la posología en pacientes en régimen de hemodiálisis de distintos antibióticos depende de las características que se han mencionado.

Betalactámicos: su Vd es bajo y su fijación a proteínas plasmáticas también, por lo que su aclaramiento extracorporal es importante. Como su eficacia depende en parte de que las concentraciones plasmáticas se mantengan, en el tiempo, por encima de las CMI de los patógenos causantes de la infección, es importante administrar el fármaco después de la hemodiálisis y, en ocasiones, administrar dosis suplementarias.

Dosis para aclaramiento de creatinina (>90ml/min) Dosis para aclararamiento de creatinina (<10ml/min) Suplemento para hemodiálisis Suplemento para DPAC

Penicilinas

Penicilina G 0,5–4mU c/4h 20–50% 12mU DD 1–2mU DD

Amoxicilina 250–500mg c/8h 250500mg c/24h 500mg DD 250mg c/12h

Amoxilina/ácido clavulánico 500/125mg c/8h 250–500mg c/24h 100mg c/12–24h 100mg c/12h

Ampicilina 250mg–2g c/8h c/12–24h Misma dosis DD 2g c/24h

Aztreonam 2g c/8h 0,5g c/8h 0,5g DD 2g c/24h

Piperacilina/tazobactam 3/0,375g c/6h 2/0,25g c/8h 0,75g DD 2/0,25g c/8h

Cloxacilina 1g c/12–24h 0,5g c/12–24h 1g DD 1g c/24h

Cefalosporinas

Cefazolina 1–2g c/8h 1g c/24-48h 0,5–1g DD 0,5g c/12h

Cefepima 2g c/8h (máximo) 1g c/24h 1g DD 1–2g c/48h

Cefotaxima 2g c/8h 2g c/24 h 1g DD 0,5–1g c/24 h

Cefoxitina 2g c/8h 2g c/24–48h 1g DD 1g c/24h

Ceftazidima 2g c/8h 2g c/48h 1g DD 0,5g c/24h

Cefuroxima 0,75–1,5g c/8h 0,75–1,5c/24h 1g DD 1g c/24h

Glucopéptidos

Teicoplanina 6mg/kg c/24h 6mg/kg c/72h Sin cambios 6mg/kg c/72h

Vancomicina 1g c/12h 1g c/4–7 días 1g c/4–7 días 1g c/4–7 días

Macrólidos

Claritromicina 0,5–1g c/12h 50–75% 0,5–1g DD Ninguno

Eritromicina 250–500mg c/6h 50–75% Ninguno Ninguno

Antifúngicos

Anfotericina B 0,4–1mg/kg c/24h 0,4–1mg/kg c/48h Ninguno 0,4–1mg/kg

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