VPH TODO UN MUNDO EN LA ENFERMEDAD

VPH: MECANISMO DE PATOGENICIDAD DEL VPH, CONTROL MOLECULAR, CONTROL BIOQUIMICO Y DAÑO CELULAR

Los VPH son virus epidermotropos con afinidad y capacidad de infectar cualquier tipo de epitelio escamoso. Desde el momento de la infección, que sucede a partir de pequeñas soluciones de continuidad en la superficie cutáneo mucosa, se establece un período de incubación variable entre 6 semanas y 2 años. La célula diana es el queratinocito, situado en la lámina basal. Estas células basales son las únicas con capacidad de división, por lo que su infección resulta obligada para que ésta sea persistente y en ellas se produzca la transcripción de los genes tempranos.

La secuencia final que incluye la expresión de los genes tardíos (L1, L2) y la síntesis y ensamblaje de la cápside tiene lugar en las células más diferenciadas o queratinizadas del estrato espinoso. La secuencia L1 es la proteína principal de la cápside. Es la responsable de la adherencia específica del virus a la célula, además de ser el antígeno frente al cual se produce la respuesta humoral y celular. El hecho de que este fragmento esté altamente conservado y permita una reactividad cruzada entre los distintos genotipos de VPH condiciona su interés estratégico en el desarrollo de técnicas serológicas aplicables al diagnóstico y en la investigación de modelos de vacunas profilácticas aplicables a la población.

En las lesiones benignas, el ADN viral se localiza en posición extracromosómica del núcleo celular. Por contra, en las lesiones displásicas graves y en los cánceres, el ADN se encuentra frecuentemente integrado en el cromosoma celular. Esta integración se produce preferentemente en algunos lugares del cromosoma y el ADN viral se inserta rompiendo la región E2. Esta circunstancia puede explicar la malignización de la lesión, ya que la expresión de la proteína E2 regula la expresión de las proteínas E6 y E7, cuyos productos interfieren con las proteínas supresoras de tumores, la p53 y el oncogén del retinoblastoma (Rb). Esta actividad transformadora, localizada en las regiones E6 y E7, es mayor en los genotipos de VPH considerados de alto riesgo (16,18).

Los oncogenes virales E6 y E7 modifican el ciclo celular, consiguiendo mantener el queratinocito diferenciado en un estado propicio para la replicación del genoma viral y la expresión tardía de los genes estructurales.

Los papilomavirus no poseen enzimas para replicar su ADN, por lo que para replicar sus genomas de ADN de doble hebra utilizan la maquinaria de la célula huésped. Como la replicación vegetativa tiene lugar en los queratinocitos diferenciados, que normalmente no se dividen y no replican su ADN, el virus debe inducir la síntesis de ADN celular: esta es la función de la proteína viral E7.

La proteína diana más importante de E7 es el producto del gen supresor tumoral denominado pRb, y además las proteínas asociadas p107 y p130.

La proteína pRb es uno de los principales reguladores del ciclo celular, que funciona uniéndose e inhibiendo la actividad del factor de transcripción E2F. Cuando pRb libera E2F, este activa la expresión de genes implicados en la progresión en el ciclo celular y en la síntesis de ADN. E7 se une a pRb, inactivándolo, de manera que la célula entra en la fase S del ciclo celular y se activa la maquinaria de replicación del ADN, necesaria para la amplificación del genoma viral.

Los productos del gen E7 de los tipos de alto riesgo VPH 16 y 18 se unen a pRb con mayor afinidad que proteínas E7 de virus no-oncogénicos, como VPH 6 y 11, lo cual explica en parte las diferencias en su capacidad oncogénica.

Por su parte, el producto del gen E6 de los tipos VPH 16 y 18 se caracteriza por su capacidad de mediar la destrucción de la proteína p53, a través de la vía proteolítica mediada por ubiquitina. La proteína p53 es el producto de otro gen supresor tumoral, que se ha denominado «el guardián del genoma», por su función central en la reparación del ADN dañado y la activación de la apoptosis (muerte celular programada) cuando las lesiones no pueden repararse. La proteína p53 es por ello fundamental para mantener la integridad del genoma y destruir las células dañadas, potencialmente tumorigénicas. De hecho, estudios clínicos muestran que más del 50 % de los casos de cáncer en humanos presentan mutaciones en p53. La función principal de E6 es dirigir la degradación de p53, de manera que se inhibe la apoptosis de la célula infectada, manteniéndola con vida hasta que ha generado una cantidad suficiente de progenie viral.

La acción conjunta de E7 (inhibiendo pRb) y E6 (degradando p53) produce un efecto sinergístico en la activación del ciclo celular, dando como resultado la proliferación descontrolada de las células infectadas por el virus que, asociado al efecto anti-apoptótico resultante de la inactivación de p53, es una potente combinación oncogénica.

Sin embargo, el objetivo final del virus no es inducir una transformación maligna en la célula huésped, sino replicar su genoma para finalizar un ciclo de vida productivo; y para replicarse en células diferenciadas, el virus debe actuar sobre las vías indicadas. Las células que han sido transformadas por papilomavirus en células cancerosas

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