Genealogías locales

Genealogías locales en un modelo lineal mixto para todo el genoma, mapeo de asociación en poblaciones con pedigrí complejos

Goutam Sahana1 *, Thomas Mailund2, Mogens Sando Lund1, Bernt Guldbrandtsen1

1 Departamento de Biología Molecular y Genética de la Facultad de Ciencia y Tecnología, la Universidad de Aarhus, Tjele, Dinamarca, 2 de Bioinformática del Centro de Investigación (BIRC), la Universidad de Aarhus, Aarhus C, Dinamarca

Resumen

Introducción

El estado de la técnica para hacer frente a múltiples niveles de relación entre las muestras en todo el genoma estudios de asociación (GWAS) se unifica el análisis de modelo mixto (MMA). Este enfoque es muy flexible, puede ser aplicado a ambas muestras basadas en la familia y basados en la población, y se puede ampliar para incorporar otros efectos de un modo sencillo y riguroso. A continuación, presentamos un enfoque complementario, llamado "GENMIX (genealogía basada en el modelo mixto) ', que combina las ventajas de dos métodos de gran alcance: la genealogía GWAS basado agrupación haplotipo y MMA.

Sujetos y métodos

Hemos validado con datos de genotipado GENMIX daneses de ganado Jersey y el fenotipo simulado y en comparación con el MMA. Nosotros, los escenarios simulados para tres niveles de heredabilidad (0,21, 0,34 y 0,64), siete niveles de MAF (0,05, 0,10, 0,15, 0,20, 0,25, 0,35 y 0,45) y cinco niveles de efecto QTL (0,1, 0,2, 0,5, 0,7 y 1,0 en la unidad fenotípica desviación estándar). Cada una de estas 105 combinaciones posibles (3 h2 x 7 x 5 MAF efectos) de los escenarios se repitió 25 veces.

Resultados

GENMIX proporciona una mejor clasificación de los marcadores cercanos a la localización del locus causal '. GENMIX superaron a las MMA, cuando el efecto QTL era pequeña y el MAF en el QTL fue baja. En escenarios donde MAF fue alta o el QTL que afecta la característica tuvo un gran efecto tanto GENMIX y MMA realiza de manera similar.

Conclusión

En los estudios de descubrimiento, donde los altos marcadores identificados y posteriormente examinado en los estudios de validación, por lo que esperamos GENMIX para enriquecer los candidatos presentados a los estudios de seguimiento con los verdaderos positivos sobre los falsos positivos más que el MMA lo haría.

Citation: Sahana G, Mailund T, Lund MS, Guldbrandtsen B (2011) Local Genealogies in a Linear Mixed Model for Genome-Wide Association Mapping in Complex Pedigreed Populations. PLoS ONE 6(11): e27061. doi:10.1371/journal.pone.0027061

Editor: Zhongming Zhao, Vanderbilt University Medical Center, United States of America

Received: June 28, 2011; Accepted: October 10, 2011; Published: November 2, 2011

Copyright: © 2011 Sahana et al. This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original author and source are credited.

Funding: The work was funded by the Danish Agency for Science, Technology and Innovation, Copenhagen, Denmark, FTP grant no. 09-065751. The genotypes and pedigree information on Danish Jersey population were from the project “Genomic Selection—From Function to Efficient Utilization in Cattle Breeding” (grant no. 3412-08-02253), funded by the Danish Directorate for Food, Fisheries and Agri Business, VikingGenetics, Nordic Genetic Evaluation, and Aarhus University. The funders had no role in study design, data collection and analysis, decision to publish, or preparation of the manuscript.

Competing interests: The authors have declared that no competing interests exist.

* E-mail: Goutam.Sahana@agrsci.dk

Introducción

Aunque la mayoría de los estudios del genoma completo de la asociación se basan en pruebas de un solo marcador, basados en las pruebas de haplotipos que se espera a tener más poder, si se aplica adecuadamente [1] - [2]. Pruebas basadas en la genealogía de haplotipos son potencialmente los más poderosos. Cualquier fenotipo-que afectan el potencial de mutación debe haber ocurrido en un linaje ancestral de una genealogía local, es decir, que debe estar en un borde de un local de gen-árbol. Si las genealogías locales son conocidas, que ofrecen un conjunto óptimo de las hipótesis a probar, mucho menor que si todos los haplotipos en una región se pusieron a prueba.

Sin embargo, la genealogía local de verdad nunca se sabe, sino que debe ser inferida. En general, existe un trade-off en los métodos de inferencia entre la precisión y la eficiencia computacional. El método Blossoc [3] - [5] tiene como objetivo principal la eficiencia computacional. Se analiza bases de datos fácilmente GWAS en horas en un ordenador de sobremesa, pero aún así se infiere genealogías locales lo suficientemente bien para competir fuera de las pruebas de marcadores individuales en la localización y la precisión de la clasificación. Un supuesto subyacente en Blossoc, sin embargo, es que las muestras no están relacionados, que no es siempre el caso en genética humana y generalmente nunca para las poblaciones de ganado.

El estado de la técnica para hacer frente a múltiples niveles de relación entre las muestras es Yu et al. Unificado modelo mixto [6] 's. Este enfoque es muy flexible, puede ser aplicado a ambas muestras basadas en la familia y basados en la población, y se puede ampliar para incorporar otros efectos de un modo sencillo y riguroso.

En este artículo presentamos un nuevo método, GENMIX (genealogía modelo mixto basado en), que combina las genealogías locales, con el modelo mixto unificado. Nosotros lo comparamos con el estado actual de la técnica, el modelo unificado mixto [6], en los datos simulados de ganado y demostrar que GENMIX ofrece una mejor clasificación de los marcadores: en el 90% de las simulaciones, el más alto rango en el marcador GENMIX cae dentro de 1Mbp del verdadero indicador, en comparación con sólo el 76% para el modelo mixto unificado. En los estudios de descubrimiento, donde los altos marcadores identificados y posteriormente examinado en los estudios de validación, por lo que esperamos GENMIX para enriquecer los candidatos presentados a los estudios de seguimiento con los verdaderos positivos sobre los falsos positivos más que el modelo mixto unificado

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